作者 | Harvey J. Karten
翻译 | 茹小茹
审校 | 酷炫脑主创
人类对鸟类视觉系统的研究越深入，就越能发现其与哺乳动物的相似之处。
长期以来，非哺乳动物的前脑结构一直令神经生物学家十分困扰。与哺乳动物不同，它们的端脑并非层叠的“皮层”组织，也没有专门用于感觉和运动功能的特定脑区，其端脑的两个主要区域——基底脑室嵴(BVR)和背侧脑室嵴(DVR)却与哺乳动物的基底神经节大致类似。
对鸟类大脑核心成分、连接方式、分子特性和生理机能，以及与哺乳动物神经回路和功能模式的区别研究，统称为进化连接组学。非哺乳类脊椎动物的端脑似乎由多个皮层下细胞群组成，且其中只有一个很小的区域BVR与哺乳动物的基底神经节具有同源关系。
鸟类的DVR和弓状皮质与哺乳动物新皮质、海马和杏仁核的某些板层非常相似，其核团间联系也与哺乳动物感觉柱和运动柱之间的连接如出一辙，它们都具有端脑的输入和输出功能，且其丘脑和端脑的听觉、视觉和触觉通路在细胞、回路、网络和基因水平上也具有古老的同源性。在发育过程中，这些同源神经元和回路的渐进性演化导致了哺乳动物端脑结构的巨变。
1. 非哺乳类羊膜动物的前脑
目前来看，一些关键研究使得人类对鸟类大脑的了解越来越深入，并逐渐涉足爬行动物、硬骨鱼和等类无颌脊椎动物等类群。鸟类表现出高度复杂和灵活的认知能力。它们能够辨别精细的听视觉并借此进一步控制运动行为，该能力甚至可以与类人猿媲美。那么它们是怎么做到这一点的？其背后的神经回路机制是什么呢？
20世纪60年代早期，主流观点认为，鸟类缺乏典型的大脑皮层或类似的神经回路，其端脑的大部分区域与哺乳动物的基底神经节更为相近，因而鸟类只表现出高度固化的行为模式。当时的学术界错误地认为，固化行为反映了基底神经节的功能，因而鸟类的端脑不过是基底神经节的进阶版本。
1969年以前鸟类（a）和哺乳动物（b）大脑关系的“经典观点”
早在1969年以前，鸟类和哺乳动物的同源比较就已经开始了。传统观念认为，鸟类的端脑的一个极小区域与哺乳动物的海马体具有同源性，该区头端的微小裂隙则形成了我们熟知的背侧隆起（替代皮质）。虽然缺乏明确的理论基础，但绝大多数鸟类和爬行动物的端脑与哺乳动物的基底神经节的确具有可比性。
2. 鸟类基底神经节的边界
我们进一步探索了鸟类神经核团的相似性和边缘区，其特征在很大程度上与哺乳动物的基底神经节相仿。卡滕，赖纳和昆泽尔等人运用各种组织化学方法证实了，鸟类端脑中只有占总体积20%-25%基底脑室嵴(BVR)与哺乳动物的基底神经节同源。
而无论是位于BVR背侧、突入脑室的DVR，还是大脑半球外表面的薄层苍白球区，虽然其容积比例很大，但与哺乳类基底神经节几乎没有可比性。实际上，鸟类BVR与DVR的体积比和哺乳类基底神经节与端脑剩余区域（包括大脑皮层和杏仁核）的体积比大致相等。
其他研究表明，鸟类大脑中存在许多长程的下行神经连接，且与哺乳动物基底神经节回路大致相同。昆泽尔等人在一篇综述中详细描述了针对基底神经节的后续研究，进一步强调了只有BVR的结构功能与哺乳动物基底神经节近似这一结论。
3. 核团—板层对应假说
端脑背侧至基底神经节的主要区域称为DVR。在之后40年间的一系列研究中，我们在DVR下方的丘脑中发现了视觉、听觉和触觉通路，它们与哺乳动物大脑皮层的传入和传出模式十分相似。我们发现了大量高密度的区域特异性细胞核团，它们具有丘脑的感觉传入神经、中间神经元、以及与区域局部皮层相似的，界限分明的长程下行传出神经。这使我产生了一个想法，尽管不似哺乳动物新皮质的明显分层现象，但鸟类大脑中的特异性核团与哺乳动物新皮质的板层具有同源性，即 “核团—板层对应假说”。我们对鸟类发达的听觉通路进行了详细的细胞学分析，并发现其反射弧结构和生理特性与哺乳动物纹状体的视觉通路几乎完全相同。除此以外，仍然有其他通路对应于从哺乳动物视觉顶盖上行至丘脑尾侧枕叶，再上行至端脑内皮质的神经回路。
我们还发现了从鸟类端脑下行的其他传出通路，它们与哺乳动物触觉、听觉、视觉的运动皮质投射完全吻合。其他区域的投射位置则与哺乳动物下丘脑的杏仁核十分相似。
令人欣喜的是，我们发现哺乳动物端脑的主要结构，如大脑皮层、杏仁核、海马和纹状体，在鸟类神经系统中都存在功能对应的细胞核团。
鸟类DVR细胞核内的神经元与哺乳动物皮层各层的神经元同源
在1970年，我们对鸟类大脑的本质问题提出了更简洁的表述，也称为“细胞水平同源性问题”。从那时起，我们开始了一系列广泛的免疫组化研究，并在很大程度上证实了，各种递质、受体和神经肽在神经元亚群中的分布方式与哺乳动物大脑皮层中相应的细胞类群几乎完全相同。然而，由于某些原因，人们似乎更倾向于一种简单化的区域性模型，许多人依旧认为鸟类和哺乳类的大脑具有“核团—板层”对应关系。
这些发现进一步阐明，哺乳动物大脑皮层的起源过程分为两步:
(i) 广义脊椎动物的细胞和神经回路进化起源
(ii) 以上神经系统的宏观结构发生了某种改变，从而产生了我们更为熟知的，哺乳动物中普遍存在的板层皮质模型。
由此我猜想，早在脊椎动物进化的早期，哺乳动物的新皮质就已产生了许多全新的神经元和回路，并且独立存在于板层结构之外。在埃里希·贾维斯的指导下，一群比较神经生物学家参考了鸟类DVR和替代皮质等结构与哺乳动物大脑皮层相关通路的相似性，并提出了鸟类大脑一种全新的命名法。在过去30年间，科学家们对DVR多个区域的学术名称进行了修正。
4. 鸟类端脑的放射性柱状微电路结构
随着神经科学研究的日益发展，对与大脑计算机制相关的基本微电路系统开始广受关注。2010年，王等人发现哺乳动物和鸟类大脑的细胞和微电路的相似程度简直令人错愕。利用薄片制备和单细胞填充技术，我们观察到了端脑听觉区域的微电路结构。其中的同源性神经元核团存在径向排列、锁连环和环状回路等结构，且与哺乳动物听觉皮质的特定层次相互匹配。实际上，这些特性与现今哺乳动物大脑皮层的典型回路完全相同。鸟类端脑特定区域区的各层细胞之间具有神经网络连接而成的放射性柱状结构，由此我们得出结论: 即使哺乳动物的皮层看起来如此与众不同，但其放射性组织以及锁连环和环状回路，可能在哺乳动物起源之前很久就已经出现了。
阿胡马达·加列吉洛斯等人最近的一篇论文进一步支持了这一观点，作者在文中详细描述了鸟类DVR区域中的放射性柱状结构模式，即内盖核以及原皮质的带状和覆盖区。该研究与王等人的发现非常相似，进一步支持了鸟类和哺乳类大脑放射状微电路的古老性和神经元回路的同源关系假说。马勒团队的新近研究证明，硬骨鱼的端脑中也存在类似的辐射状微电路组织，且具有电信号接收的功能。
目前的主流观念认为，哺乳动物丘脑和端脑的微电路形成与大脑皮层的板层结构形成过程是相互独立的，且时间也比它早得多。我们认为该放射性循环微电路不仅是哺乳动物大脑皮层的特征，也是所有羊膜动物的共同点，更是两亿年以上古生物时代的象征。以上提到过，郑等人对硬骨鱼的实验研究表明，其端脑的放射状微电路可能具有更为古老的历史。
鸟类听觉皮层（a）和哺乳动物听觉皮层（b）的可比较的层状和柱状组织
1969年最初发表的假说与自然选择的概念高度吻合，也具有一定的合理性：这些微小、古老的生物性状对物种繁衍大有裨益，才在整个系统发育过程中被保留了下来。
5. 脑解剖结构的最新进展
2010年的研究主要与神经连接、电生理学、免疫组织化学和行为学数据有关。在2012年，杜加斯福特等人进一步证实了，鸟类端脑中各种不同的细胞核团与相应的哺乳动物新皮质层次具有相似的遗传分子特征。尽管没有严格证明细胞水平的同源性，他们的论文依旧是“核团—板层对应假说”的有效论据。所谓的“屏状核-杏仁核假说”认为，DVR的大部分区域与屏状核同源。虽然蔡尔和卡滕早已证实，DVR中的一个特殊区域与杏仁核具有同源性，但它仅构成了弓状皮质相对有限的一部分，且并未进一步探索DVR和哺乳动物新皮质在结构成分上的广泛相似性。
最近，卡拉夫雷塞和伍莱进一步论证了，鸟类听觉区的各层细胞与哺乳动物大脑皮层在电生理特性和信息处理方式上存在惊人的相似性，哈里斯在评论文章中对该观点展现了大力支持。然而，论文中关于爬行动物和鸟类DVR到哺乳动物新皮质板层结构的转变机制尚未经过实验验证。
1969年，我在论文中假定，这种变化背后的机制是从神经节隆起区到背外侧皮质原基的切向细胞迁移。麦特·雷布兰克等人发现了大鼠胚胎新皮质形成过程中的细胞切向迁移现象，并首次通过实验证实了这一点。
安德森的研究表明，在胚胎发育过程中，哺乳动物大脑皮层的γ-氨基丁酸能神经元起源于内侧神经节隆起，并沿切线向新皮质发生了迁移。由于他们的分析并不涉及 DVR谷氨酸能神经元的迁移模式，因而支持“DVR神经元切向迁移假说”的证据仍然有所不足。
非哺乳类（a）和哺乳类（b）在构成皮层的神经元的个体发育起源方面的假定差异示意图
该假说指出，颞叶(听觉和视觉顶盖区)的谷氨酸能反应神经元也从DVR的背外侧迁移到了大脑皮层，而类似的现象并未在哺乳动物中得到充分证实。而贾维斯等人最近的研究结果与巢皮质和原皮质参与谷氨酸能神经元切向迁移的观点不谋而合。
究竟是何种细胞分子机制介导了神经元迁移模式的改变，继而使得原始大脑进化为了哺乳动物的皮层结构呢？目前占主导地位的皮层发育假说认为，大脑皮层室管膜分裂细胞发生了径向迁移，从而形成了“由内至外”的大脑板层结构，而且所有板层都是由同一个母细胞增殖形成的。最近弗朗科等人研究发现，在小鼠新皮质的进化过程中，第2—4层与5—6层的细胞似乎来源于不同的神经胶质原基。第2—4层细胞(或许还包括5a层)是新皮质放射性柱状结构的基本原始成分，也是初步信息处理的解剖基础，而第5b—6层细胞主要负责信息传出，分别发出下行至脑干和丘脑的投射。
正如泽尔和卡滕所述，鸟类的弓状皮质与哺乳动物大脑的5—6层细胞相对应，类似于一个孤立的细胞核团。这些细胞通过中等长度的轴突与第2—4层神经元群产生显性联系，而其复杂的树突连接却与此关系甚微。该结论可能意味着轴突传导时间的延长耽搁了整个神经回路的运行，但这是否会导致鸟类的视听觉表现落后于哺乳动物呢？对此人类尚无明确证据。
6．进化发育异常问题
比较神经生物学领域的一贯目标是在与时俱进的框架中揭示生物体的普遍模式，并聚焦进化过程中的新现结构。如果我关于细胞和神经回路的同源性假说是正确的，那么另一问题由此产生了：在发育过程中，分子和基因究竟发生了哪些变化，才导致了截然不同的结果呢？其中最大的挑战是如何在新皮层的传统板层结构与全然相异的DVR模型之间找到平衡。哺乳动物大脑皮层被认为是由大脑皮层室管膜上的细胞向外迁移而形成的。而DVR 模型则认为，其他同源细胞和神经环路来自一个不同的分裂细胞群。这清楚地表明，过去的哺乳动物皮质发育学说是需要修正的。
7. 脊椎动物端脑的统一模型
在过去的三年中，我们的研究取得了一些重大的进步，并提出了一个适用于包括无颌类和哺乳类等所有脊椎动物的端脑模型。
这些研究发现，所有脊椎动物的基底神经节都存在一系列细节性的相似之处。格里尔纳和甘兹等人已经证实，七鳃鳗和硬骨鱼神经连接、递质和受体的许多分子特征，实际上与哺乳动物和禽类别无二致。
鸟类（a、b）、硬骨鱼（c）和啮齿动物（d）大脑的矢状面旁切面示意图
芬格、伊藤、山本和马勒等人进行的硬骨鱼实验揭示了丘系感觉通路的明确界限：其神经纤维先上行至丘脑，换元后再到达端脑。这些神经元将来自外周的听觉信息传递到硬骨鱼大脑背侧的各个区域，这与哺乳动物和鸟类的相关通路极其相似。目前山本和马勒等人已经成功证明，硬骨鱼端脑的背侧中央区在脑干具有特定的投射区域，其具体模式也与哺乳动物和鸟类相近。最近，奥坎团队研究发现，七鳃鳗的端脑背侧也存在类似的投射模式，其终止方式与起自哺乳动物新皮层的通路如出一辙。
为了对各种脊椎动物看似相异的特征加以归纳，芬格等人提出了一个统一的端脑组织模型。尽管对人类关于脊椎动物大脑进化的观念产生了深远的影响，但该模型仍需要大量研究数据下的进一步完善和证实。该模型认为，各种脊椎动物的神经元亚群仅仅发生了数量变化，而细胞结构和神经回路方面的新特点却少得惊人。说实话，这仍然属于较为保守的观点。当面对相对陌生的细胞类型和结构体系时，人们往往会迫切地宣称发现了“新大陆”。但实际上，只有更为深入的系统发育评估完成之后，我们才能完全确认这些解释的有效性。
正如达尔文一针见血的箴言：“自然无跃进”。在生物进化学中采取谨慎的姿态可能是更明智的选择。
8. 未来何处
我们从何而来，又将走向何方？我最初的目标只是搞清楚鸟类大脑比较神经生物学的历史，多亏了每周一次的实验室讨论，我逐渐开始探索鸟类与哺乳类的神经系统同源性。在沃尔特·里德陆军研究院的时候，我向包括瓦莱·瑙塔、威廉·梅勒和恩里克·拉蒙·莫利纳在内的，一群热情的实验神经解剖学家介绍了我的发现。
当认识到从鸟类脊髓到脑干的上行通路与哺乳动物大脑投射在连接方式、组织结构和行为模式上的相似特性时，我们的研究对象很快从脊髓扩大到了小脑、下丘和视顶盖，听觉和视觉通路的探索引导我们进一步开启了对丘脑的分析，并由此通过鼻腔进入了端脑。探索的过程并非一帆风顺，我们的目标从试图描述鸟类端脑的细胞核团，变成尝试将它们与哺乳动物界限模糊的细胞群体进行比较。经过一番挣扎之后，我们的中心议题变成了鸟类端脑细胞核团和哺乳类大脑皮层间的同源性。除此以外，1970年我们对细胞同源性的重新定位也是非常重要的步骤。
我曾经成功地探明了鸟类的听觉系统，目前正专注于其视觉通路分析。简而言之，人类对鸟类视觉系统的研究越深入，就越能发现其与哺乳动物的相似之处。正如拉蒙卡哈所述，这不仅适用于视网膜的组织结构，对于多种复杂视觉通路的其他成分也是一样的道理，包括视网膜的投射模式，以及其中的二级、三级和四级连接。
,
