中华预防医学会和中华预防医学会疫苗与免疫分会，今天小编就来聊一聊关于预防肺炎球菌性疾病手段?接下来我们就一起去研究一下吧!
预防肺炎球菌性疾病手段
中华预防医学会和中华预防医学会疫苗与免疫分会
中国预防医学杂志２０１８年３月第１９卷第３期
通信作者：王华庆，安志杰
《儿童呼吸在线》主编申昆玲
１ 前 言
肺炎球菌性疾病（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是全球严重的公共卫生问题之一。肺炎链球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｓｐｎ）是引起儿童肺炎、脑膜炎、菌血症等严重疾病的主要病原菌，也是引起急性中耳炎（ａｃｕｔｅｏｔｉｔｉｓｍｅｄｉａ，ＡＯＭ）和鼻窦炎等的常见病因。据世界卫生组织（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＷＨＯ）估算，２００８年全球约有８８０万名＜５岁儿童死亡，其中约４７．６万名死于Ｓｐｎ感染，且发展中国家Ｓｐｎ感染的发病率和死亡率远高于工业化国家，其中大多数死亡发生在非洲和亚洲［１］。Ｓｐｎ也是引起中国婴幼儿和老年人发病和死亡的重要病因。全球＜５岁儿童ＰＤ病例数最高的１０个国家全部位于非洲和亚洲，占全球总病例数的６６％，而中国位列第二，占全球总病例数的１２％。ＷＨＯ将可用疫苗预防的疾病进行分级，其中ＰＤ和疟疾为需“极高度优先（ｖｅｒｙｈｉｇｈｐｒｉｏｒｉｔｉｅｓ）”使用疫苗预防的疾病。
本文在ＷＨＯ关于肺炎球菌疫苗立场文件（２０１２年）的基础上，结合国内外研究的最新进展，对ＰＤ的病原学、临床学、流行病学、疾病负担、疫苗学等方面进行系统综述，通过ＰＤ相关知识的全面系统介绍，提高专业人员ＰＤ防控水平；在发挥疫苗最佳预防作用与科学使用疫苗方面为预防保健和预防接种人员提供相关证据。
２ 病原学
１８８１年，Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ和Ｐａｓｔｅｕｒ分离并培养出肺炎球菌，１８８６年，Ｆｒａｅｎｋｅｌ将其命名为肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）。１９２０年，命名为肺炎双球菌（ｄｉｐｌｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）。１９７４年，正式命名为肺炎链球菌（Ｓｐｎ）。
２．１ 生物学性状 Ｓｐｎ呈矛头状，有单个存在，或成双或短链状排列。有荚膜，革兰染色阳性。兼性厌氧，营养要求高，在含有血液或血清的培养基中才能生长。Ｓｐｎ的抗原主要有荚膜多糖和Ｃ多糖（即Ｍ蛋白）两种菌体抗原，荚膜多糖为重要的毒力因子。根据荚膜多糖的组成差异，Ｓｐｎ可分为多种血清型，目前有丹麦血清分型系统和美国血清分型系统。丹麦血清分型系统基于不同型别菌株之间的交叉反应，所以具有血清型交叉反应的型别归类为共同的血清群，同一血清群不同的血清型用数字后面的字母表示，目前共发现有９０多个血清型。而美国血清分型系统中，血清型是根据发现的先后顺序进行命名的。Ｓｐｎ抵抗力较弱，对一般消毒剂敏感，荚膜菌株在干痰中可存活１～２个月。
２．２ 致病机理 Ｓｐｎ是一种重要的条件致病菌，寄生在健康人鼻咽部。正常情况下并不致病，当寄生的环境发生变化时，如机体抵抗力下降时，麻疹、流感等呼吸道病毒感染以后，或营养不良、老年体弱等情况下，Ｓｐｎ将透过黏膜防御体系发生侵袭性感染，可进入下呼吸道引起肺炎，可穿过血脑屏障引起细菌性脑膜炎，也可穿过肺泡上皮细胞、侵袭血管内皮细胞进入血液引起菌血症，还可从鼻咽部移行进入鼻窦，引起鼻窦炎，通过咽鼓管进入中耳，引起中耳炎。Ｓｐｎ致病过程包括黏附、炎症反应、细菌产物的细胞毒作用。研究表明，Ｓｐｎ的荚膜多糖是致病主要毒力因子，不同荚膜血清型的Ｓｐｎ存活能力及致病力也不同，这与补体成分在荚膜上的沉积、降解以及巨噬细胞的清除作用相关。荚膜一方面允许补体Ｃ３ｂ的沉积，阻止其降解为Ｃ３ｄ，而易被巨噬细胞上的Ｃ３ｂ受体捕获而被迅速吞噬清除，只能引起较弱的免疫反应。另一方面Ｃ３ｂ降解为Ｃ３ｄ，Ｃ３ｄ不被巨噬细胞上的Ｃ３ｂ受体捕获，从而诱导较强的抗体反应。
此外，Ｓｐｎ的一些蛋白质作为炎症介质或直接攻击宿主组织而在致病过程中也起到重要作用，如溶血素、自溶酶、Ｓｐｎ表面蛋白Ａ、Ｓｐｎ表面黏附素Ａ、神经氨酸酶等。Ｓｐｎ侵袭宿主细胞的信号传导、自然转化等机制在致病过程中扮演重要角色。相关调查也表明，大气污染、暴露于吸烟环境、病毒感染等因素，也与Ｓｐｎ的致病有密切关系。抗荚膜多糖的抗体具有保护作用。Ｓｐｎ感染后，可建立型特异性免疫。自然康复取决于机体产生荚膜多糖型特异性抗体，发病后５～６ｄ就可形成。荚膜与相应抗体结合后易被吞噬，某些型别荚膜能激活补体，对杀灭细菌有意义。
２．３ 实验室检查 通过Ｓｐｎ培养进行实验室诊断。主要应用荚膜肿胀试验、胆汁溶解实验和奥普托欣实验来鉴定菌株，分子分型用聚合酶链反应（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＰＣＲ）和荧光定量ＰＣＲ方法以及脉冲场凝胶电泳（ｐｕｌｓｅｄｆｉｅｌｄｇｅｌｅ ｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ，ＰＦＧＥ）、多位点序列分型（ｍｕｌｔｉ ｌｏｃｕｓｓｅｑｕｅｎｃｅｔｙｐｉｎｇ，ＭＬＳＴ）、多位点可变数目串联重复序列分析（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｌｏｃｕｓｖａｒｉａｂｌｅｎｕｍ ｂｅｒｔａｎｄｅｍｒｅｐｅａｔａｎａｌｙｓｉｓ，ＭＬＶＡ）等。血清分型抗体采用酶联免疫吸附试验（ｅｎｚｙｍｅｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ，ＥＬＩＳＡ）和体外调理吞噬试验（ｏｐｓｏｎｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃａｓｓａｙ，ＯＰＡ）方法。
３ 临床学
３．１ 肺炎球菌性疾病 根据Ｓｐｎ感染部位不同，可将ＰＤ分为侵袭性肺炎球菌性疾病（ｉｎｖａｓｉｖｅｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｄｉｓｅａｓｅ，ＩＰＤ）和非侵袭性肺炎球菌性疾病（ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｄｉｓｅａｓｅ，ＮＩＰＤ）两大类。ＩＰＤ是指Ｓｐｎ侵入原本无菌的部位和组织所引发的感染，主要包括脑膜炎、菌血症和菌血症性肺炎等［２１］。ＮＩＰＤ即Ｓｐｎ感染到原本与外环境相通的部位所引起的疾病，主要包括ＡＯＭ、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等。Ｔａｙｌｏｒ和Ｓａｎｏｅｒｓ回顾文献显示，Ｓｐｎ可以导致９５种少见的ＩＰＤ感染，包括骨髓炎、心包炎、心内膜炎、腹膜炎、化脓性关节炎、胰腺脓肿、肝脓肿、牙龈感染、腹股沟淋巴结炎、卵巢脓肿、睾丸脓肿、坏死性筋膜炎、溶血尿毒症综合征（ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｒｅ ｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ）等。华 佛氏综合征（ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ ｆｒｉｅｄｅｒｉｃｈｓｅｎｓｙｎｄｒｏｍｅ）也可由Ｓｐｎ感染引起。２１世纪初，由Ｓｐｎ导致的儿童坏死性肺炎病例有增多现象。
３．２ 临床诊断 ＰＤ的临床诊断依据主要是从感染部位分离出Ｓｐｎ，但获得确定的病原学依据较为困难，其原因包括：抗生素广泛使用造成病原菌的分离率大大降低；ＮＩＰＤ不伴有菌血症，血液培养难有阳性结果；由于Ｓｐｎ常在上呼吸道定殖，因此呼吸道样本的细菌培养结果容易受到干扰，虽然深部呼吸道样本的细菌培养可以确诊，但需要侵入性操作（如肺穿刺等），患儿或家长难以接受。此外，部分基层医疗机构不具备病原菌培养和分离所需的条件，也使得ＰＤ的临床诊断难度加大。从临床感染类型或症状体征无法准确区Ｓｐｎ与其他细菌感染。
３．３ 治疗 ＰＤ的临床治疗过程中首要考虑的是选择敏感抗生素，开始抗生素治疗前，应尽可能采集血样本等进行病原学检查。但Ｓｐｎ对常用抗生素可产生耐药性，且部分地区Ｓｐｎ耐药率呈逐年增长趋势，使得临床治疗难度大大增加。经验性选择抗生素治疗ＰＤ时应考虑临床感染类型、给药途径和耐药性流行特点。
３．４ 抗菌药物的耐药性 目前ＰＤ的临床治疗过程中，抗生素治疗是首选。然而，Ｓｐｎ对常用抗菌药物，如青霉素类、大环内酯类、喹诺酮类、头孢菌素和复方新诺明等，可产生明显的耐药性，已成为全球性的严峻问题。随着大规模肺炎球菌疫苗接种的引进，在部分发达地区Ｓｐｎ耐药菌株已有所减少，但在抗生素广泛应用、耐药克隆大量传播而结合疫苗应用较少的许多亚洲国家，Ｓｐｎ的耐药现象仍很严重。
我国流行病学研究表明，儿科Ｓｐｎ耐药性日益严峻。２００６－２００７年，从全国４家儿童医院＜５岁肺炎住院患儿中分离到的Ｓｐｎ，对青霉素的不敏感率为８６％，对头孢曲松和头孢呋辛的不敏感率分别为２４．７％和８１．０％，其相对于２０００－２００２年研究中的不敏感率显著增加。浙江省一项研究对２０１１－２０１５年下呼吸道感染学龄前儿童痰样本分离出的Ｓｐｎ耐药性进行回顾性分析，发现Ｓｐｎ对青霉素Ｇ、红霉素、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟、克林霉素、复方新诺明、阿莫西林／克拉维酸等抗菌药物的耐药率均呈逐年增长趋势。２０１０－２０１１年，我国１０个城市１３家医院临床分离的非重复Ｓｐｎ的耐药性研究显示，从≤５岁儿童中分离的Ｓｐｎ对口服青霉素、注射用青霉素、阿莫西林／克拉维酸、头孢呋辛、头孢曲松、头孢克洛、磺胺甲恶唑／甲氧苄啶的耐药率分别为７３．０％、８９．３％、４７．５％、８８．５％、３６．９％、８８．５％、７３．７％，Ｓｐｎ对≤５岁儿童组的耐药率显著高于其他年龄组。重庆市一项研究，将儿童侵袭性Ｓｐｎ耐药性与非侵袭性Ｓｐｎ耐药性进行对比，发现侵袭性菌株对红霉素、青霉素、美罗培南、头孢噻肟、克林霉素等的不敏感率显著高于非侵袭性菌株。北京儿童医院发现，ＰＣＶ覆盖的菌株耐药性比非ＰＣＶ覆盖的菌株耐药性高，１９Ａ的耐药性最高。
此外，我国Ｓｐｎ对常用抗菌药物的交叉耐药和多重耐药发生率高。２０１２年亚太地区病原体耐药监测网络数据显示，Ｓｐｎ在亚洲地区总体多重耐药比例为５９．３％，而在中国的多重耐药比例高达８３．３％。２０１３－２０１４年，北京儿童医院一项研究发现，住院患儿Ｓｐｎ对３种抗菌药物的多重耐药率为１２．８％，对４种抗菌药物的多重耐药率为７８．１％，对５种抗菌药物的多重耐药率为２．１％，总体多重耐药比例达９３．０％。
４ 流行病学
４．１ 传染源、传播途径、易感人群 Ｓｐｎ广泛分布于自然界，人类是其唯一宿主。Ｓｐｎ常临时定殖于人类鼻咽部［３３］，婴幼儿是主要的储存宿主。在中国＜５岁健康或上呼吸道感染儿童中，鼻咽拭子Ｓｐｎ分离率可达２０％～４０％。Ｓｐｎ在人与人之间传播，一般经由呼吸道飞沫传播或由定殖菌导致自体感染。Ｓｐｎ感染的危险性随年龄、基础疾病、生活环境等不同而具有较大的差异。婴幼儿和老年人感染的危险性相对较高。儿童易感人群和危险因素包括：（１）年龄＜２岁，其发病率远高于其他年龄段人群。据２０１２年ＷＨＯ立场文件报道，平均７５％的ＩＰＤ病例和８３％的Ｓｐｎ脑膜炎病例发生在＜２岁儿童，＜２岁儿童不同年龄组的病例分布也存在较大差异，８．７％～５２．４％的肺炎病例发生于＜６月龄的婴儿。丹麦一项研究住院率与围产期风险因素关系时发现，在＜２岁儿童中，早产儿、低出生体重儿童或具有出生缺陷的儿童ＰＤ住院率最高。（２）处于托幼机构等集体单位。（３）患有镰状细胞病（ｓｉｃｋｌｅｃｅｌｌｄｉｓｅａｓｅ，ＳＣＤ）、人类免疫缺陷病毒（ｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓ，ＨＩＶ）感染、慢性心肺病等。（４）人工耳蜗植入者或脑脊液漏。（５）早产儿、低出生体重儿、缺少母乳喂养、营养缺乏以及室内空气污染等。（６）暴露于吸烟环境及多子女的家庭是健康儿童ＩＰＤ的危险因素。成人易感人群和危险因素包括：（１）年龄＞６５岁；（２）年龄在１９～６４岁同时伴有①慢性疾病：慢性呼吸道疾病，尤其是慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）和哮喘患者罹患ＩＰＤ的风险更高；慢性心脏病，并随心脏病严重程度的增加而增加；糖尿病、血糖水平越高，Ｓｐｎ的感染危险越高，同时糖尿病也是Ｓｐｎ感染进展为菌血症的一个独立危险因素；慢性肝病和肝硬化、慢性肾功能衰竭、肾病综合征。②免疫功能受损者（ＨＩＶ感染，血液肿瘤、泛发性恶性肿瘤，功能性或解剖性无脾者、脾功能障碍、器官和骨髓移植受者）和免疫抑制药物应用；再发的ＩＰＤ在健康人群中并不常见，但处在严重免疫缺陷状态者则可能随时发生。③人工耳蜗植入者或脑脊液漏。④吸烟酗酒，吸烟可能是具有免疫能力的成年ＩＰＤ患者最大的独立危险因素，并存在剂量反应关系，吸烟可能导致口腔产生Ｓｐｎ定殖，随着年吸烟量的增加ＩＰＤ风险也增加。⑤反复发作呼吸道感染、吞咽障碍、咳嗽反射减退。⑥医源性因素，如气管插管、气管切开、呼吸机应用、鼻饲管和Ｈ２受体阻滞剂的应用、抗生素及激素的不合理应用等。⑦近期感染流感病毒以及其他呼吸道病毒。流感及大气污染也与ＰＤ的感染率具有相关性，研究发现流感季节成人ＩＰＤ发生率明显增高，且临床表现显著加重；大气污染（如臭氧、一氧化氮）与ＩＰＤ感染情况呈显著的相关性。季节性流感和社区获得性肺炎（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙａｃｑｕｉｒｅｄｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＣＡＰ）之间的关系不清楚，但有报告指出肺炎是大流行性流感的常见并发症。
４．２ 疾病负担情况 在疫苗使用前，ＰＤ是＜５岁儿童和＞６５岁老人以及有基础疾病人群的常见疾病，也是导致这些人群死亡的重要原因，其危害已成为严重的公共卫生问题。因此，ＷＨＯ把ＰＤ和疟疾列为需“极高度优先”使用疫苗预防的疾病。
４．２.１ 全球疾病负担 据ＷＨＯ估计，２００２年全球＜５岁儿童疫苗可预防死因中ＰＤ占２８％，位居首位。２００８年全球＜５岁儿童死亡中５％归因于Ｓｐｎ。２０１０年全球＜５岁儿童肺炎病例中，Ｓｐｎ肺炎２５８．５万例（１８．３％），死亡４１．１万例（３２．７％）；西太区＜５岁儿童肺炎病例中，Ｓｐｎ肺炎２６．３万例（１８．４％），死亡２万例（３２．８％）。
全球疾病负担工作组估计，２０１６年全球Ｓｐｎ脑膜炎死亡２３１００例（９５％犆犐：１８７００～３０９００例），死亡率为０．３／１０万（９５％犆犐：０．３／１０万～０．４／１０万），损失生命年１２６．８４万（９５％犆犐：９９．６２万～１７２．１５万）。
ＩＰＤ全球分布，疫苗接种前时代，欧洲＜２岁儿童ＰＤ发病率为４４．４／１０万。非洲国家＜２岁儿童ＰＤ发病率范围在６０／１０万～７９７／１０万，发病率高于欧洲。ＩＰＤ有年龄相关的易感性，主要侵犯６月龄～２岁的儿童。在美国引入７价肺炎球菌结合疫苗（７ ｖａｌｅｎｔｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｃｏｎｊｕｇａｔｅｖａｃｃｉｎｅ，ＰＣＶ７）之前，＜５岁儿童中，Ｓｐｎ每年导致大约１．７万例ＩＰＤ，包括７００例脑膜炎和２００名儿童死亡。６～１１月龄儿童ＩＰＤ的发病率最高，为２３５／１０万，２～４岁下降为３５．２／１０万，５～１７岁年龄儿童发病率最低（３．９／１０万）［４６］。加拿大报道的各年龄段发病率与美国大体相同，最年幼儿童发病率相对较低，而６～１７月龄发病率最高，达到１６１．２／１０万［６２］。在欧洲，＜２岁儿童发病率最高（其中７月龄～１岁最高），２岁以后发病率稳步下降。
Ｓｐｎ肺炎也是成人肺炎最常见的临床表现。在欧洲和美国，约３０％～５０％成人ＣＡＰ住院病例与Ｓｐｎ感染有关。无明确感染部位的菌血症是美国＜２岁儿童中最常见的ＩＰＤ，约占７０％。在＜２岁儿童ＩＰＤ中，有菌血症的肺炎占１２％～１６％。欧美国家研究显示，５０％～９０％的菌血症是由Ｓｐｎ引起的。ＷＨＯ估计，２０１５年全球下呼吸道感染伤残调整生命年（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｅｄｌｉｆｅｙｅａｒ，ＤＡＬＹ）占总疾病负担的５．３４％，在各病因中位列第二；脑膜炎ＤＡＬＹ占总疾病负担的０．８７％。全球疾病负担研究结果显示，Ｓｐｎ肺炎和Ｓｐｎ脑膜炎ＤＡＬＹ在下呼吸道感染和脑膜炎中约占四分之一。
伴随着疾病负担的是因健康和生产力损失而造成的沉重的直接和间接经济负担。例如，美国２０１０年研究估计，≥５０岁的美国成人中，每年由ＰＤ产生的直接和间接总成本分别为３７亿美元和１８亿美元［７２］；加拿大２００３年研究估计，６月龄～９岁儿童的ＰＤ带来的社会总成本为１．２５亿加元，其中８４％来自中耳炎。
４．２.２ 中国疾病负担 我国关于ＰＤ疾病负担的系统研究较少。根据ＷＨＯ的估计及其他一些研究，也能反映我国ＰＤ的疾病负担较重。ＷＨＯ最近估计，２０１５年中国＜５岁儿童ＰＤ严重病例２１万余例，死亡约７０００例；其中Ｓｐｎ肺炎严重病例数近２０万例，病死率为１％，死亡率为６．４３／１０万；Ｓｐｎ脑膜炎８０００余例，病死率为１３％，死亡率为１．３５／１０万；其他严重病例近万例，病死率为１０％，死亡率为１．２１／１０万。全球疾病负担工作组估计［５７］，２０１６年我国Ｓｐｎ脑膜炎死亡６０６．４例（９５％犆犐：４４５．９～８６２．２例），病死率为０．０４／１０万（９５％犆犐：０．０３／１０万～０．０６／１０万），损失生命年５．２３万（９５％犆犐：４．１５万～６．５４万）。据２０１５年中国卫生统计年鉴显示。２０１４年全国肺炎出院人数为１８７．３万，病死率为０．６４％；出院病例中，＜５岁儿童占６３％，≥６０岁老人占１６．７％［７４］。宁桂军等在甘肃省白银市调查显示，＜５岁儿童肺炎发病密度估计为０．０７４／人年；其中０岁组最低（０．０４４／人年）、１岁组最高（０．０８８／人年）。
我国缺少全国性和全人群的ＰＤ监测数据，系统评价显示，＜５岁儿童肺炎病例中Ｓｐｎ检出率为５．２％～１１．０％［７６］，Ｓｐｎ也是老人肺炎的主要病原。孙谨芳等研究估计，中国２０１０年＜１岁儿童Ｓｐｎ脑膜炎发病率为９．２１／１０万，病死率为６．２３％；１～４岁Ｓｐｎ脑膜炎发病率为５．５６／１０万，病死率为４．２６％。据死因监测系统估计，２０１３年全国Ｓｐｎ脑膜炎死亡１７８７例（９５％犆犐：１４７４～２０２３例）。细菌性脑膜炎幸存者中，１５％～３０％留有神经后遗症。后遗症包括智力迟钝、脑瘫、听力丧失和惊厥。
根据中国台湾地区全民健康保险医疗统和死因统计，２００６－２０１５年＜５岁儿童年平均菌血症（住院、门诊和急诊）为４７８６例，发病率为４６９／１０万，死亡６例，病死率为０．１２８％。８．５％的儿童菌血症是由Ｓｐｎ引起的。２００８－２０１３年唐山市０～３岁儿童ＡＯＭ的患病率为５６．３％，４～６岁为２９．２％。２０１３年唐山市１７３例上呼吸道感染并发ＡＯＭ患儿中，Ｓｐｎ检出率为１０．３７％［８８］。２０１４年西安市２９０例儿童ＡＯＭ分泌物中，Ｓｐｎ检出率为１８．７３％。我国的下呼吸道感染和脑膜炎疾病负担低于全球平均水平，但是全球疾病负担研究结果显示，２０１５年下呼吸道感染仍位列我国死亡和早死的前１０位病因之一。２０１５年我国下呼吸道感染ＤＡＬＹ占总疾病负担的１．４０％，脑膜炎ＤＡＬＹ占总疾病负担的０．１５％；Ｓｐｎ脑膜炎ＤＡＬＹ在脑膜炎中约占１６．４６％（ＤＡＬＹ率５．９５／１０万），占总疾病负担的０．０２％；Ｓｐｎ肺炎数据未见报告。
目前，我国ＰＤ总体经济负担的研究数据缺乏，但一些研究估计了全因肺炎和脑膜炎的医疗费用，其费用资料多数来自医院诊疗记录或医保记录回顾。这些研究显示，不同地区费用有明显差异，脑膜炎医疗费用远远高于肺炎，且＜２岁儿童和＞５０岁老人费用相对较高。复旦大学根据全国医保中心数据估计，２００８－２０１０年我国全因肺炎的次均住院总费用分别为７６５０元、６５９８元和６５４５元；不同地区、不同医保支付系统中肺炎治疗费用有明显差距，省会与直辖市的住院总费用是全国平均水平的３．４８倍。上海市数据显示，２０１１年肺炎患者的平均住院日为１３．００ｄ，住院次均总费用为１０９７１元，患者的平均住院日和费用数据呈两头高中间低的分布，即＜２岁儿童和＞５０岁的老人的患者例数和治疗费用明显高于其他人群；其中，＜１２月龄儿童住院次均费用为８９１８元，１２～２３月龄为７３８５元，５０～６４岁为１０１６０元，≥６５岁为１４５２０元，而２４月龄～３４岁均低于７０００元。此外，２０１１年上海市脑膜炎患者的平均住院日为２２．６３ｄ，次均费用为２３３２２元；各年龄段的平均住院日及费用情况都明显高于肺炎患者，而低龄儿童及老人住院费用相对较高，其中＜１２月龄儿童次均费用为２３８２３元，１２～２３月龄为２８６７９元，２４～３５月龄为３５６５１元，≥６５岁为３４４９５元。北京市和珠海市的ＣＡＰ调查结果与上海市有差别，但直接医疗费用均超过万元。北京市东城区２０１１年１月至２０１２年３月的一项样本医院调查显示，成人ＣＡＰ病例平均直接医疗费用为１１１１９．３７元，包括本人及家属误工、交通、护工的总费用为１２１４７．９７元，费用与年龄呈正相关。珠海市２０１２年８月至２０１４年７月的一项哨点医院调查显示，ＣＡＰ患者平均直接医疗费用为１２７０１．１９元，总费用为１６０９１．５元。中国疾病预防控制中心２０１２年在黑龙江省、河北省、甘肃省和上海市的四个镇开展的社区人群问卷调查显示，＜５岁儿童临床诊断肺炎的平均直接医疗费用为５７２２元，费用中位数为３５４９元；其中＜１２月龄和１２～２３月龄费用中位数相对较高，分别为３９００元和４０２４元。
我国有两项对实验室确诊的ＰＤ的医疗费用研究。复旦大学研究发现，２００５－２００９年上海市儿童医院共诊断２７例１８岁以下ＩＰＤ患者，其中０～１岁患者占４８．１５％，２～４岁患者占３７．０４％，≥５岁病例只占１４．８１％［９４］。资料显示，他们的平均住院日为２０．４８ｄ，平均治疗费用为１８５１７．３９元，而Ｓｐｎ败血症、脑膜炎和肺炎患者的平均医疗费用分别为２２１４３．８８元、２８８９９．４８元和４２９５．６５元［９４］。中国疾病预防控制中心急性脑炎脑膜炎监测研究显示，２００６年９月至２０１４年１２月在山东省济南市、湖北省宜昌市和河北省石家庄市的哨点医院共诊断６９例Ｓｐｎ脑膜炎，人均直接医疗费用为４．３２万元，直接非医疗费用为１．００万元，总直接费用为５．３２万元；总间接费用为１．０６万元；总费用为６．３８万元。中国台湾研究估计，２０１０年５０岁及以上成人中ＰＤ的直接医疗费用达３４亿新台币，其中肺炎住院费用占比超过９０％。
４.３ 血清型分布情况 Ｓｐｎ的致病血清型分布在地理区域、年龄和临床表现上有一定差异，但是从系统评价研究的结果来看，现有各种疫苗所包含的血清型覆盖了包括我国在内各地大多数致病的血清型，其中ＰＣＶ７覆盖６０％左右，１０价肺炎球菌结合疫苗（１０ ｖａｌｅｎｔｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｃｏｎｊｕｇａｔｅｖａｃｃｉｎｅ，ＰＣＶ１０）覆盖约７０％，１３价肺炎球菌结合疫苗（１３ ｖａｌｅｎｔｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｃｏｎｊｕｇａｔｅｖａｃｃｉｎｅ，ＰＣＶ１３）覆盖约８０％，２３价肺炎球菌多糖疫苗（２３ ｖａｌｅｎｔｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｖａｃｃｉｎｅ，ＰＰＶ２３）覆盖８５％以上。
４.３.１ 全球血清型分布情况 Ｊｏｈｎｓｏｎ等的１９８０－２００７年文献的系统回顾表明，Ｓｐｎ致病血清型分布随地理区域、年龄和临床表现的不同而不同。全球＜５岁儿童约７０％的ＩＰＤ是由６～１１种血清型所致，最常见血清型是１、５、６Ａ、６Ｂ、１４、１９Ｆ和２３Ｆ。在ＷＨＯ各区域中，１、５和１４型导致的ＩＰＤ在全球占２８％～４３％，在２０个最贫困国家中约占３０％；１９Ｆ和２３Ｆ导致的ＩＰＤ在全球占９％～１８％。在欧洲、北美洲和大洋洲，１８Ｃ型也很常见。在纳入各国免疫规划之前，ＰＣＶ７在全球各区域＜５岁儿童ＩＰＤ中的血清型覆盖率为４９％～８２％，ＰＣＶ１０为７０％～８４％，ＰＣＶ１３为７４％～８８％。
２００６－２００７年，美国＜５岁儿童中６３％的ＩＰＤ是由ＰＣＶ１３中包含但ＰＣＶ７中不包含的６种血清型引起的。１９Ａ血清型的增加尤其必要，因为其似乎已成为美国最常引起ＩＰＤ的替代血清型（非ＰＣＶ７血清型）。２０１０年美国将ＰＣＶ１３纳入儿童常规免疫程序，对８家儿童医院的监测显示，在住院的儿童中因血清型１９Ａ导致的ＩＰＤ减少了５８％；但１９Ａ仍然是最常分离出的血清型。Ｉｒｏｈ等系统评价２０００－２０１５年非洲儿童ＩＰＤ血清型显示，ＩＰＤ发病率为６２．６／１０００人年，ＰＣＶ１０和ＰＣＶ１３覆盖率分别为６６．９％和８０．６％。
在ＰＣＶ７上市前，ＰＰＶ２３所包含的２３个血清型覆盖了美国和一些工业化国家中约８５％～９０％的成人ＩＰＤ。１９９６－２００５年英国的监测显示，在ＰＣＶ７上市前，＞５岁的ＩＰＤ病例中，ＰＰＶ２３的血清型覆盖率为９２％。２０００－２００６年捷克基于实验室的ＩＰＤ监测有相似发现，ＰＰＶ２３的血清型覆盖率在各年龄组无明显差别，全人群血清型覆
盖率为８６．１％。
４.３.２ 中国血清型分布情况 １９８０－２００８年中国文献的系统回顾研究认为，１４、１９Ａ和１９Ｆ型是我国＜５岁儿童肺炎和脑膜炎病例中最常见的血清型，ＰＣＶ７可覆盖＜５岁儿童约７９．５％的血清型。韦宁等开展中国ＰＤ血清型分布的系统评价显示， ≤１８岁人群疫苗血清型覆盖情况为：１９９６－２００４年，ＰＣＶ７为５９．５％，ＰＣＶ１３为７５．７％；２００５－２０１３年，ＰＣＶ７为６０．２％，ＰＣＶ１３为８４．８％。≤５岁人群侵袭性菌株疫苗血清型覆盖情况为：ＰＣＶ７为６０．２％，ＰＣＶ１３为８７．７％，ＰＣＶ１３能提供更高的覆盖率。傅锦坚等系统评价中国内地健康儿童鼻咽部携带Ｓｐｎ及其血清型的分布显示，中国内地健康儿童鼻咽部Ｓｐｎ的携带率为２１．７％。ＰＣＶ７覆盖携带者血清型的４７．３％，ＰＣＶ１３为６４．１％。Ｌｙｕ等系统评价２００６－２０１６年中国Ｓｐｎ血清型分布，最主要的血清型为１９Ｆ、１９Ａ、２３Ｆ、１４和６Ｂ型。ＰＣＶ１３对侵袭性和非侵袭性血清型的覆盖率分别为７６．２％～９５．２％和５９．０％～９８．８％；ＰＰＶ２３对侵袭性和非侵袭性血清型的覆盖率分别为８４．０％～９８．３％和６７．９％～９９．１％。
编辑 首都医科大学附属北京儿童医院
呼吸科 秦强
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