钙化防御是慢性肾脏病尤其透析严重致命的并发症，其发生于CKD-MBD相关，在高转运及低转运骨病中均可发生。截至目前，钙化防御尚无明确的诊断标准及治疗指南。
钙化防御也被成为“钙性尿毒症性小动脉病变”，患者皮肤活检主要表现为小动脉中层钙化及内膜增生，而损伤部位往往非常疼痛并伴有溃疡及组织坏死。除了皮肤，内脏血管及肌肉血管均可累及。钙化防御的并发症，尤其败血症感染很常见，也解释了其45-80%的高死亡率。
钙化防御的诊断依赖于临床表现及已知危险因素，比如肾功能不全，肥胖，女性、甲旁亢以及骨代谢异常、维生素K拮抗剂、炎症状态、糖尿病等。虽然皮肤活检可以诊断钙化防御，但并非必要，甚至可能造成一个新的病灶。影像学检查可以加强钙化防御诊断的准确性，尤其帮助评估肌肉及内脏血管累及情况。与骨代谢改变（可能高或低转运）相关的钙-磷稳态失衡可能是钙化防御发生的重要因素。
实验室检查：CRP 259mg/L，白细胞13.5*10^9/L，血红蛋白77g/L，血总蛋白52g/L，肾功能 肌酐374umol/L eGFR(CysC) 11ml/min，维生素D3水平4.5ng/ml（N 20-50ng/ml）。离子钙、磷、iPTH和骨性碱性磷酸酶的变化水平（见趋势图）。
治疗顺序：
第一，停用了含钙药物、维生素D化合物、噻嗪类利尿剂。
第二，给予低钙饮食、补充维生素K，并开始应用硫代硫酸钠，但因硫代硫酸钠的使用加重了代谢性酸中毒，随后开始了血透治疗。
第三，为了更好地控制钙磷水平并强化硫代硫酸钠的治疗，血透方案为每周5-7次，每次>6h。
第四，根据最新的建议还施行了四次应用新鲜血浆的血浆置换治疗。
第五，支持治疗包括克林霉素预防感染、镇痛剂和多学科伤口护理。
第六，接下来病情更加复杂，还出现了原因不明的复发性败血症、非创伤性肠穿孔（全身性钙化防御非常罕见的并发症）。
骨代谢情况评估：为了评估长时间西那卡塞治疗后的骨代谢情况，我们在患者入院后进行了骨活检检查。骨活检的组织学结果显示为无动力性骨病，结合这个结果应采用负钙平衡的办法来刺激骨代谢。因此我们将透析液钙浓度调整为1.0mmol/L，应用枸橼酸抗凝、维持长时每日透析。7周后，iPTH和骨性碱性磷酸酶水平增加提示骨代谢的激活。由于每日透析以及暂时的血管通路问题，我们探索应用了另外一种药物治疗----重组人PTH（rhPTH，商品名: 特立帕肽）。特立帕肽可以诱导骨转运并适用于低转运的骨质疏松症。每日20ug特立帕肽的治疗并未增加血钙水平，患者自诉疼痛改善。尤其每次透析时间减少到4h并未影响钙的水平。不幸的是，患者不久后因感染性休克而死亡。经征得同意后，施行了尸体的骨活检，结果发现了多处的骨吸收陷窝、一些陈粒细胞以及类骨质的沉积，这些均表明了骨转运的激活。
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讨论
上文展现的钙化防御病例，潜在的骨病可能与长期肾功能衰竭、两次移植失功有关。甲旁亢一直伴发超过10年，尽管应用西那卡塞持续治疗、钙磷和iPTH水平达到推荐范围，但患者仍持续有钙化防御的症状。
该患者有几个钙化防御的发病诱因：甲旁亢、肥胖、糖尿病。然而，钙化防御的直接急性加重因素并不清楚：并没有GFR的突然下降。而且华法林的治疗也早已停止了几个月，维生素D和含钙降磷药物的治疗方案并未改变。
一开始的治疗根据推荐包括该磷水平、强化透析、停止含钙药物维生素D和赛琴利尿剂，补充维生素K，硫代硫酸钠，甚至血浆置换，但并无明显临床改善。
接下来根据目前的指南施行了骨活检以确定骨代谢异常的类型。我们决定采取骨活检有几个理由：钙化防御可发生在高、低转运骨病；该患者长期应用西那卡塞可能抑制骨转运；不确定骨性碱性磷酸酶和iPTH足够判断病情。
骨活检的结果提示为低转运骨病，这个结果在轻度偏高的iPTH和正常上限的骨性碱性磷酸酶中让人意外。随后，采用低钙透析、枸橼酸抗凝来引起低钙低磷血症，减少骨外钙沉积，通过低钙诱发PTH合成刺激骨转运。经过7周治疗后，iPTH和骨性碱性磷酸酶水平增加。
我们随后尝试了重组人PTH（rhPTH，商品名: 特立帕肽），患者耐受性好，疼痛减少，且血钙并未增加。结果，骨转运明显激活，骨性碱性磷酸酶增加。但很难确认是强化透析，还是特立帕肽的主要作用。因为特立帕肽治疗的观察时间较短，我们并不能评估长期对于骨性碱性磷酸酶的作用。同样，我们也无法确认是否透析治疗的方案更有益。应注意有报道应用特立帕肽治疗后钙化防御复发的病例，但这些患者骨转运的情况未知。当然，高转运骨病是特立帕肽使用的一个禁忌症。
同Sugimto等观察到的一样，特立帕肽治疗后iPTH水平会很快下降，可能反映了药物对于内源性PTH的负反馈。特立帕肽是rhPTH 1-34，并不能被目前实验室检测到。因此我们只能猜测为什么内源性PTH超过300pg/ml仍会出现无动力性骨病？首先尿毒症患者内源性PTH被氧化，生物活性下降；其次，给予特立帕肽治疗可导致体内1-34 PTH水平升高至PTH的正常生理上限的10倍。
我们的病例提示：明确潜在骨代谢异常类型对于恰当和特殊的钙化防御治疗至关重要。实验室检查不能足够反映骨转运的状态。因此，我们相信大多数钙化防御的病例应考虑进行骨活检，避免不正确的治疗。
我们建议采用渐进性的途径评估病情（见下面）。首先，需要停用会促进高钙的药物，控制血钙和磷到正常水平，应用硫代硫酸钠。血浆置换治疗可能会被考虑，但应评估和平衡风险（比如感染）与获益。应可能早行骨活检确定骨转运类型。理想的情况下，骨代谢的评估应经四环素标记。然而，标记程序会延迟早期诊断和直接治疗，因此应个体化决定。一旦骨代谢异常的类型被明确，应通过减少或增加骨转运来阻止钙化防御的进一步恶化。
参考资料：Patecki et al. BMC Nephrology (2017) 18:137（点击阅读原文链接即可下载）
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