新型冠状病毒感染(coronavirus discase 2019,COVID-19)是一种由急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV-2)导致的传染力极强的严重肺炎。目前在全球200多个国家和地区快速、广泛传播,对全球经济、社会、公共健康等方面造成重大深远的影响,其已经成为一场全球的灾难性公共卫生危机。由于早期对于COVID-19的认识不足,其院内死亡率可达50%以上,随着对COVID-19认识的不断增加,治疗方案已不断完善,但是院内死亡率仍可高达10%以上。因此临床上需要早期识别COVID-19患者院内死亡的相关危险因素,以提高COVID-19患者生存率,改善预后。虽然目前已有相关研究表明高龄、男性、既往合并症等与患者较差的预后有关,但研究结果尚存在不一致处,并且对于一些潜在的危险因素,结论尚不明晰。本研究遵循系统综述与荟萃分析优先报告条目PRISMA声明收集国内外关于COVID-19患者院内死亡危险因素的病例对照研究进行Meta分析,旨在发现潜在的COVID-19患者院内死亡危险因素,并对目前已报告的危险因素进行进一步验证。

1 资料和方法1.1 纳入标准1.1.1 研究类型

病例对照研究,语言限中、英文。

1.1.2 研究对象

根据诊断标准确诊COVID-19并入院治疗的患者。

1.1.3 暴露因素

与患者死亡相关的影响因素,如性别、年龄、症状(肌痛、呕吐、呼吸困难、疲劳、发热、咳嗽、腹泻、头痛)、吸烟、合并症(肿瘤、肝脏疾病、哮喘、肥胖、脑卒中、肾脏疾病、高血压、糖尿病、肺部疾病)、实验室指标〔体质指数(BMI)、淋巴细胞计数(LY)、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NE)、血小板计数(PLT)、血红蛋白(Hb)、D-二聚体(D-D)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、白蛋白(Ab)、总胆红素(TB)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)、尿素氮(BUN)、肌酐、C反应蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、降钙素原(PCT)、心肌钙蛋白、红细胞沉降率〕等。

1.1.4 干预措施

根据患者是否出现院内死亡,分为存活组和死亡组。

1.1.5 结局指标

与存活组比较患者院内死亡的影响因素。

1.2 排除标准

非COVID-19的其他肺炎、数据重复发表、无数据、无法提取数据、仅有摘要、仅研究患儿的文献。

1.3 文献检索方法

计算机检索Cochrane Library、ScienceDirect、PubMed、Medline、万方数据知识服务平台、中国知网、维普期刊资源整合服务平台。检索已发表的关于COVID-19患者院内死亡的研究,检索时限为建库至2021-10-01。中文检索式为("新冠肺炎"OR"新型冠状病毒感染")AND("死亡"OR"院内死亡"OR"危险因素"OR"预后");英文检索式为("coronavirus"OR"Covid-19"OR"Covid 19"OR"Covid19"OR"2019-nCoV"OR"SARS-CoV-2"OR"SARS-CoV2")AND("mortality"OR"death"OR"died"OR"surviv*"OR"decease*"OR"fatal*"OR"in-hospital death"OR"inhospital death")。

1.4 文献筛选、数据提取及偏倚风险评价方法

遵循纳入与排除标准筛选文献,提取资料包括第一作者、发表时间、国家、死亡组及存活组患者例数,并评价文献质量。评价文献偏倚风险由2位研究人员分别独立进行,讨论或交第三方协助裁定以解决分歧。采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)评价纳入文献的偏倚风险,其中包括8个条目,满分为9分:病例确定是否恰当(1分),病例的代表性(1分),对照的选择(1分),对照的确定(1分),设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性(2分),暴露因素的确定(1分),采用相同的方法确定病例和对照的暴露因素(1分),无应答率(1分)。5~9分为高质量研究,0~4分为低质量研究。

1.5 统计学方法

采用Stata 15.1统计学软件进行数据分析。对于原文献中以MP25,P75)表示的计量资料,采用MCGRATH等发表的方法估算均数及标准差。计数资料采用比值比(odds ratio,OR)及95%置信区间(confidence interval,CI)作为效应指标,连续型变量采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)及其95%CI作为效应指标。采用χ2检验进行各研究间异质性分析,当P<0.01或I2 >50%时,表示各文献间存在统计学异质性,采用随机效应模型、亚组分析均不能有效降低异质性时,绘制Galbraith星状图探讨异质性的来源并剔除Galbraith星状图识别出的异质性来源文献,并重新合并计算效应量。当P>0.01或I2<50%,表示各文献间无统计学异质性,采用固定效应模型进行Meta分析。计数资料以Harbord法识别发表偏倚,计量资料以Egger's法识别发表偏倚。采用Meta回归对可能为潜在异质性来源的因素进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果2.1 文献检索结果

经初步检索获得文献53 787篇,进一步阅读题目、摘要及全文后,最终有80篇文献纳入Meta分析。共405 157例患者,除文献[39]未报道性别,余文献男216 960例(54.39%),女181 952例(45.61%),男女性别比为1.19∶1;。其中存活组349 923例患者(86.37%),死亡组55 234例患者(13.63%)。存活组男181 642例,存活组女163 164例;死亡组男35 318例,死亡组女18 788例。院内总死亡率13.63%,院内死亡率3.29%~71.77%。文献筛选流程图见图1;根据NOS评分,纳入的文献均为高质量文献,各文献NOS评分及纳入文献基本特征见表1。

有关新型冠状病毒的文献综述(新型冠状病毒感染患者院内死亡危险因素的Meta分析)(1)

有关新型冠状病毒的文献综述(新型冠状病毒感染患者院内死亡危险因素的Meta分析)(2)

2.2 Meta分析结果2.2.1 性别、年龄

79篇文献分析了性别与COVID-19患者院内死亡风险的关系,各文献间存在统计学异质性(I2=78.2%,P<0.001)。采用随机效应模型、亚组分析均不能有效降低异质性,故采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并予以剔除,剩余63篇文献,各文献间无统计学异质性(I2=37.9%,P=0.002),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,男性是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔OR=1.49,95%CI(1.41,1.57),P<0.001〕,文献存在发表偏倚(P<0.001)。见表2。

有关新型冠状病毒的文献综述(新型冠状病毒感染患者院内死亡危险因素的Meta分析)(3)

64篇文献分析了年龄与COVID-19患者院内死亡风险的关系。各文献存在统计学异质性(I2=97.4%,P<0.001)。采用随机效应模型、亚组分析均不能有效降低异质性,故采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并予以剔除,共剩余33篇文献,共10 641例患者纳入分析,各文献间无统计学异质性(I2=47.4%,P=0.002),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,高龄是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔WMD=10.44,95%CI(9.79,11.09),P<0.001〕,各文献不存在发表偏倚(P=0.419)。见表2。

2.2.2 症状

共有25篇文献分别分析了肌痛和呕吐与COVID-19患者院内死亡风险的关系。各文献间不存在统计学异质性(I2<50%,P>0.05),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示肌痛和呕吐是COVID-19患者院内死亡的保护因素〔OR=0.73,95%CI(0.62,0.85),P<0.001;OR=0.73,95%CI(0.54,0.98),P=0.030〕,肌痛和呕吐纳入的文献均不存在发表偏倚(P>0.05)。见表2。

29篇、24篇、35篇、38篇、29篇、18篇分别分析了呼吸困难、疲劳、发热、咳嗽、腹泻、头痛与COVID-19患者院内死亡风险的关系,各文献间存在统计学异质性(I2>50%,P<0.05)。采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并予以剔除,最终分别纳入20篇文献、21篇文献、31篇文献、33篇文献、27篇文献、17篇文献,各文献间无统计学异质性(I2<50%或P>0.01),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示呼吸困难、疲劳是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔OR=2.09,95%CI(1.80,2.43),P<0.001;OR=1.49,95%CI(1.31,1.69),P<0.001〕。发热不是COVID-19患者院内死亡的影响因素〔OR=0.97,95%CI(0.85,1.11),P=0.704〕。咳嗽、腹泻、头痛是COVID-19患者院内死亡的保护因素〔OR=0.87,95%CI(0.78,0.97),P=0.013;OR=0.79,95%CI(0.69,0.92),P=0.001;OR=0.55,95%CI(0.45,0.68),P<0.001〕。各症状纳入文献不存在发表偏倚(P>0.05)。见表2。

2.2.3 合并症

44篇文献、20篇文献、14篇文献分别分析了肿瘤、肝脏疾病、哮喘与COVID-19患者院内死亡风险的关系,各文献间无统计学异质性(I2<50%或P>0.01),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示肿瘤和肝脏疾病是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔OR=1.86,95%CI(1.69,2.05),P<0.001;OR=1.65,95%CI(1.36,2.01),P<0.001〕,肿瘤纳入的文献存在发表偏倚(P=0.008),肝脏疾病纳入的文献不存在发表偏倚(P=0.207)(表2)。哮喘是COVID-19患者院内死亡的保护因素〔OR=0.73,95%CI(0.69,0.78),P<0.001〕,哮喘纳入的文献不存在发表偏倚(P=0.447)。见表2。

9篇文献、27篇文献、3篇文献、47篇文献、66篇文献、66篇文献、70篇文献、60篇文献、4篇文献分别分析了肥胖、吸烟、脑卒中、肾脏疾病、心血管疾病、高血压、糖尿病、肺部疾病、艾滋病与COVID-19患者院内死亡风险的关系,各文献间均存在统计学异质性(I2>50%或P<0.01)。采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并剔除,最终分别纳入8篇文献、19篇文献、2篇文献、42篇文献、58篇文献、54篇文献、65篇文献、58篇文献、3篇文献,各文献间无统计学异质性(I2<50%或P>0.01),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示肥胖、吸烟、脑卒中、肾脏疾病、心血管疾病、高血压、肺部疾病、糖尿病是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔OR=1.46,95%CI(1.43,1.50),P<0.001;OR=1.18,95%CI(1.14,1.23),P<0.001;OR=2.26,95%CI(1.41,3.62),P<0.001;OR=3.62,95%CI(3.26,4.03),P<0.001;OR=2.34,95%CI(2.21,2.47),P<0.001;OR=2.23,95%CI(2.10,2.37),P<0.001;OR=1.84,95%CI(1.74,1.94),P<0.001;OR=2.38,95%CI(2.19,2.58),P<0.001〕;艾滋病不是COVID-19患者院内死亡的影响因素〔OR=1.44,95%CI(0.84,2.46),P=0.189〕。心血管疾病、高血压、糖尿病纳入的文献存在发表偏倚(P<0.05),其余因素纳入的文献不存在发表偏倚(P>0.05),见表2。

2.2.4 实验室指标

8篇文献、34篇文献、38篇文献、31篇文献、22篇文献、17篇文献、30篇文献、12篇文献、13篇文献、20篇文献、12篇文献、31篇文献、35篇文献、26篇文献、10篇文献、24篇文献、33篇文献、13篇文献、23篇文献、9篇文献分析了BMI、LY、WBC、NE、PLT、Hb、D-D、PT、APTT、Ab、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、PCT、心肌钙蛋白与COVID-19患者院内死亡风险的关系,各文献间均存在统计学异质性(I2>50%或P<0.01)。采用敏感性分析和Galbraith星状图识别异质性来源文献并予以剔除,最终分别纳入6篇文献、14篇文献、20篇文献、20篇文献、15篇文献、11篇文献、13篇文献、9篇文献、10篇文献、9篇文献、7篇文献、24篇文献、28篇文献、16篇文献、7篇文献、18篇文献、20篇文献、4篇文献、8篇文献、3篇文献,各文献间无统计学异质性(I2<50%或P>0.01),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、心肌钙蛋白是COVID-19患者院内死亡的保护因素〔WMD=-0.58,95%CI(-1.10,-0.06),P=0.029;WMD=-0.36,95%CI(-0.39,-0.32),P<0.001;WMD=-38.26,95%CI(-44.37,-32.15),P<0.001;WMD=0.79,95%CI(0.63,0.95),P<0.001;WMD=0.78,95%CI(0.61,0.94),P<0.001;WMD=-1.88,95%CI(-2.35,-1.40),P<0.001;WMD=0.27,95%CI(0.24,0.31),P<0.001;WMD=0.04,95%CI(0.03,0.04),P<0.001〕。Hb、APTT不是COVID-19患者院内死亡的影响因素〔WMD=0.22,95%CI(1.50,1.94),P=0.800;WMD=0.15,95%CI(0.41,0.71),P=0.605〕(表3)。WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6升高是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔WMD=2.03,95%CI(1.74,2.32),P<0.001;WMD=1.77,95%CI(1.49,2.05),P<0.001;WMD=3.19,95%CI(1.96,4.42),P<0.001;WMD=13.02,95%CI(11.70,14.34),P<0.001;WMD=2.76,95%CI(1.68,3.85),P<0.001;WMD=166.91,95%CI(150.17,183.64),P<0.001;WMD=3.11,95%CI(2.61,3.60),P<0.001;WMD=22.06,95%CI(19.41,24.72),P<0.001;WMD=76.45,95%CI(71.33,81.56),P<0.001;WMD=28.21,95%CI(14.98,41.44),P<0.001〕。9篇文献[20,21,24,32,40,50,56,60,63]分析了红细胞沉降率与COVID-19患者院内死亡风险的关系,各文献间无统计学异质性(I2=33.5%,P=0.150),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,红细胞沉降率是COVID-19患者院内死亡的危险因素〔WMD=8.48,95%CI(5.79,11.17),P<0.001〕。NE、Hb纳入的文献存在发表偏倚(P<0.05),其余实验室指标均不存在发表偏倚(P>0.05)。见表3。

有关新型冠状病毒的文献综述(新型冠状病毒感染患者院内死亡危险因素的Meta分析)(4)

2.3 Meta回归分析

采用Meta回归分别分析43个变量异质性的来源,自变量选择为国家(中国和非中国)。Meta回归结果显示,国家对性别、肾脏疾病、心血管疾病、哮喘、WBC、NE、PLT、Hb、BUN有异质性(P<0.05)。在其他变量中国家不是主要的异质性来源(P>0.05)。见表4。

有关新型冠状病毒的文献综述(新型冠状病毒感染患者院内死亡危险因素的Meta分析)(5)

3 讨论

本研究纳入80篇文献包含共超过40万确诊COVID-19的患者。本研究发现男性、年龄大、呼吸困难、疲劳、肥胖、吸烟、脑卒中、肾脏疾病、心血管疾病、高血压、糖尿病、肿瘤、肺部疾病、肝脏疾病为COVID-19患者院内死亡的危险因素。在实验室指标中,WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、红细胞沉降率为COVID-19患者院内死亡的危险因素。BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、肌钙蛋白为COVID-19患者院内死亡的保护因素。在临床症状中,发热、肌痛、咳嗽、呕吐、腹泻、头痛为保护因素。在合并症中,哮喘为保护因素。

男性和高龄是COVID-19患者院内死亡的危险因素,既往研究已多有报道。这可能是由于男性较女性具有更多的危险因素,例如:吸烟史、肥胖等,并且本研究也发现吸烟、肥胖是患者院内死亡的危险因素。同样的,多数研究认为高龄患者院内死亡率显著高于低龄患者,这可能与高龄患者的生理状态、更多的合并症、接受诊治的意愿较低或较困难等有关。

在症状方面,本研究发现呼吸困难、疲劳是COVID-19患者院内死亡的危险因素,这一点既往研究亦有报道,也是COVID-19患者早期多出现的症状。虽然发热、肌痛、咳嗽、呕吐、腹泻、头痛为COVID-19患者常见的症状,但是本研究却发现这些症状为COVID-19患者院内死亡的保护因素,既往研究也存在相似的结论。这一点本研究尚无法解释,可能是由于不同患者、不同研究对于这些症状的描述及定义不尽相同,存在主观性;也可能是患者就诊时处于不同的疾病状态,例如轻症或重症,早期或晚期;也可能是在COVID-19发生之初,这些症状尚未引起关注,数据未有效统计。同时,本研究纳入的文献均是回顾性研究,不可避免地会出现数据缺失、选择偏倚、信息偏倚等。这可能也是在初次Meta分析中,各研究间均存在较大异质性的原因。只有在采用Galbraith星状图识别异质性来源文献并剔除后,各研究间异质性才有所下降。说明异质性大多来源于研究间不同的设计、数据规模、症状及合并症定义等。国别对于异质性的贡献度较低,本研究的Mete回归分析也证明了这一点。

在合并症中,本研究发现脑卒中、肾脏疾病、心血管疾病、高血压、糖尿病、肿瘤、肺部疾病、肝脏疾病、艾滋病为COVID-19患者院内死亡的危险因素。既往相关研究也得出了相似的结论,证明这些慢性合并症会导致更差的预后。具有更多慢性合并症的患者,全身各系统功能存在不同程度的下降,或者存在免疫缺陷,导致COVID-19患者具有更高的院内死亡率。但是艾滋病的分析结果不具有统计学意义,这可能是由于研究数量过少导致的。需要关注的是本研究发现哮喘是COVID-19患者院内死亡的保护因素,这与一般的认知有所不符。一些Meta分析和文献也关注到这种现象并对此进行了分析,但是结论不尽相同。一些可能合理的解释是:哮喘多于童年期发病和确诊,部分患者平时已在使用类固醇类激素或气道扩张类药物,导致症状较轻未及时就诊,数据缺失;哮喘患者如果感染SARS-CoV-2,病情进展更快,接受并进行有创或无创机械通气的可能性更高;哮喘患者由于自身疾病的原因,可能会更好地遵守卫生建议,例如:保持社交距离、佩戴口罩等。总之,对于哮喘是否为COVID-19患者院内死亡的保护因素,仍需大规模、真实世界的观察研究,以避免产生错误的结论。同时需注意的是,在合并症的分析中,不同研究对于合并症描述不尽相同(定义、所处状态、治疗情况、具体包括疾病、良恶性等)。例如,部分研究中肺部疾病是否包含哮喘,是否包括肺部肿瘤,部分研究中肝脏疾病定义不明确等;以上均可能导致结论存在偏倚。

COVID-19主要的病理生理变化导致免疫系统损伤、肺部感染及炎性反应。WBC、NE、CRP、IL-6、LY、PCT是常用的评估感染预后指标。淋巴细胞在维持免疫稳态、炎性反应及保护机体免受病毒攻击中起到关键作用。既往研究和本研究均发现淋巴细胞的减少与COVID-19患者不良预后显著相关。一种假设是认为淋巴细胞表达SARS-CoV-2受体,因此直接被病毒攻击和消耗;另一种假设认为COVID-19患者的炎症因子水平会升高,例如IL-6诱导了淋巴细胞的凋亡。本研究也证明IL-6升高与COVID-19患者较差的预后有关。PCT在细菌感染或者脓毒血症患者中会明显升高,但一般在病毒感染患者中变化不明显。如果在COVID-19患者中,PCT明显升高,多需考虑存在病毒感染后合并存在细菌感染或者更严重的合并症,这导致了COVID-19患者更差的预后,但在本研究中PCT为保护因素,结论可能存在偏倚。本研究未得出Hb是保护因素的结果,这可能是由于不同研究中患者所处状态不同,检验时间不同等导致的,一般认为Hb可以从侧面反映肝肾功能、出血情况,这需要更多的研究验证Hb的变化与COVID-19患者预后之间的关系。本研究得出PT、D-D、心肌钙蛋白是保护因素,与既往的研究不符,结论可能存在偏倚。这也从侧面证明,这些指标可能不是预测COVID-19患者院内结局的良好指标。肝功能(TB、AST、ALT、LDH)和肾功能(BUN、肌酐)指标的升高与COVID-19患者更差的预后有关,这是因为此类患者肝肾功能较差或者合并其他相关疾病,既往研究也得出了相同的结论。

本研究相较既往的研究,纳入了更多的文献,分析了超过40万COVID-19患者的数据,以及更多的项目(共43个变量),并通过各种统计学方法,得出了相对可靠的结论。通过绘制Galbraith星状图精确识别异质性来源文献,且在剔除异质性来源文献后,结论仍具有统计学意义。同时,通过Meta回归分析探讨了不同国家对于Meta分析异质性的贡献度,发现国别的不同并不是主要异质性的来源。因为多数原始文献仅提供中位数和四分位间距,无法直接进行效应量的合并计算,既往Meta分析大多通过HOZO等于2005年发表的方法来估算均数和标准差。但这种方法发表较早,未考虑到样本量对于估算结果的影响,存在较大的不准确性,可能使最终得到的合并效应量存在较大的误差。本研究采用MCGRATH等[7]于2020年发表的方法估算均数及标准差,这种方法进一步提高了准确性,得到的估算均数和标准差更精确,使得最后合并的效应量更可靠。

综上所述,本研究通过分析大量数据,使用更先进的分析方法,得到了COVID-19患者院内死亡的危险因素和保护因素。但本研究所得出的结论,尚需更多高质量、多中心、大样本、真实世界的研究进一步证实。

本研究局限性:首先,COVID-19相关研究观察对象多为中国人,缺少不同国家间人群的对比,可能会导致发表偏倚。其次,随着疫情的进展,不断出现新的变异毒株,各研究中的患者可能是感染不同的变异毒株,可能使结论存在不确定性。再次,不同研究对于症状、合并症定义和描述不同,实验室指标检测时间点不同,使得在初次分析时导致较大的异质性。当然,这些局限性也与COVID-19自身的疾病特点有关。总之,本研究所得出的结论,尚需更多高质量、多中心、大样本的真实世界研究进一步证实。

本文来源:张炜宗,袁红,孙金栋,等.新型冠状病毒感染患者院内死亡危险因素的Meta分析[J].中国全科医学,2023,26(5):607-620.(点击文题查看原文)

ZHANG W Z,YUAN H,SUN J D,et al. Risk factors of in-hospital death in COVID-19 patients:a Meta-analysis[J]. Chinese General Practice,2023,26(5):607-620.

本文无利益冲突。

参考文献略

,