导读
自闭症是一类复杂的疾病，并非由单一的基因突变导致。在过去的十年中，科学家们已经发现了数百种可能增加自闭症患病风险的编码区的基因突变。而最近由加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究人员发表在《Science》杂志上的 一篇题为“Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism”的研究，发现非编码区的突变也可能导致自闭症。
过去的研究表明，约25%的自闭症患者由基因组中编码区的新发突变导致，因此对自闭症遗传风险的研究也主要集中在编码区。但编码区仅占人类整个基因组的2%，而非编区是否会对自闭症产生影响往往被忽视。为此，加州大学圣地亚哥分校的遗传学家Jonathan Sebat及其团队对非编码区突变与自闭症的关系进行了研究。
该研究首先对898个家庭进行了全基因组测序，其中包括自闭症个体、其兄弟姐妹和父母。为了验证短读长测序检测到的结构变异的真实性，研究人员又利用Oxford Nanopore纳米孔单分子测序技术对其中无亲缘关系的三名个体进行了全基因组测序。但由于很难评估个体基因组中非编码区DNA的碱基变化，因此研究人员选择了更大的基因变异类型即结构变异，包括DNA序列的缺失、重复、倒位和易位等。鉴于每个人的基因组存在成千上万个结构变异，研究人员为进一步缩小分析范围，只对少数在脑发育过程中负责调节基因活性并启动基因转录的位点（Cisregulatory SVs，CRE-SVs ）进行了研究。
图1. 编码区变异和非编码区变异
通过分析所有受检家庭中父母对自闭症和非自闭症儿童的影响模式，发现了遗传自亲代的非编码区的突变也能导致自闭症，通过进一步遗传分析发现，母亲只把约50%的CRE-SVs传递给子代，而父亲却将约70%的CRE-SVs传递给子代，这表明自闭症患者可能从父亲遗传了更多的风险变异。而此前的一些研究则更倾向于认为母亲更容易将自闭症相关的基因变异传给下一代。为进一步确认CRE-SVs在自闭症患者中的遗传效应，研究团队又对另外1771 个家庭的全基因组序列进行了分析，结果发现这些受检家庭中的自闭症患者的结构变异也是更多来自父亲，而不是母亲。
图2.父母双方CRE-SVs的遗传效应
在受检者中还发现了与自闭症风险相关的基因，包括CNTN4、LEO1、RAF1和MEST。其中，LEO1基因中两个新发突变通过抑制基因上游调控元件的功能，从而导致基因功能丧失。研究人员利用Nanopore纳米孔单分子测序技术，又发现了LEO1基因中8.7kb的序列缺失，但该序列缺失并没有影响到基因的功能元件。
图3.Oxford Nanopore测序比对结果
基于以上研究结果，研究人员提出了一种更为复杂的自闭症遗传模式，即遗传自母亲编码区的基因变异对子代影响较大，而遗传自父亲非编码区的基因变异对子代影响较小，当这两者相结合时，导致了自闭症。
该项研究还处于初期阶段，根据目前的研究结果，尚不能明确阐述导致这种遗传模式的机制，但该研究证实了结构变异对自闭症的影响，为自闭症及其他疾病研究打开了一扇新的大门。
致病性基因变异的范围，从变异大小来说，可以分为单核苷酸变异（SNVs）、小的插入或缺失（Indels）以及结构变异(SVs)。近几年利用PacBio、Nanopore等长读长基因组测序的研究表明，每个人的基因组都有超过20000个的SVs，而SVs带来的影响比SNVs和Indels的更大。全面的结构变异检测有望显著提高目前的遗传病患者诊断率，二代测序技术存在测序读长短、对基因组覆盖不均匀等局限性，常会导致致病变异的漏检，而三代长读长技术在检测结构变异上的灵敏度是二代测序技术的三倍以上，因此三代测序技术是提高疾病诊断率的有效手段。
希望组作为全球最大三代测序应用公司，先后引进国际最为先进的三代测序平台，并在国内最早将该技术应用于人类疾病的研究，成为国内最早、也是唯一一家将三代测序技术深入到临床转化的研发型企业。目前，已拥有成熟的实验室检测流程和丰富的数据分析经验，已成功为国内多家大型医院提供基于三代测序的医学研究服务，致力于用新技术让疾病的诊断更简单、更精准，让生命充满希望！
,
