在中国秦汉之交时，匈奴就已控制了西域，那时的中原王朝对西域一点也不了解，张骞第一次出使西域，河西走廊还在匈奴控制之下。
卫青、霍去病打通河西走廊后，张骞第二次出使匈奴就没有了匈奴的阻拦，和西域诸国建立了良好关系，使西域诸国对汉朝也有了初步了解，开创了丝绸之路，天山南路和天山北路两条丝绸之路均为张骞所开拓，他为汉武帝提供了西域大宛有汗血马的信息。
公元前104年，汉武帝刘彻命车令为使，带黄金二十万两及一匹黄金铸成的金马去贰师城（今吉尔吉斯斯坦奥什）交换汗血马，大宛王毋寡拒绝。“汉使怒，妄言，樵金马而去”。大宛王对汉使的无礼很恼怒，于是命东部属邑的郁成王拦住汉朝使节，杀死使团，夺走财物。汉武帝遂下令攻打大宛。
由于公元前110年汉武帝曾命赵破奴以属国骑兵700破楼兰，俘虏了楼兰王，所以以为西域诸国的战斗力都很低下。当时汉武帝正宠爱李夫人，想封李夫人长兄李广利为侯，可是汉高祖曾立下无功者不得封侯的规矩，所以以李广利为贰师将军率属国6000骑兵，郡国数万步兵攻打大宛。
西域路途遥远，沿途的小国不肯供应汉朝军队粮草，到达贰师城前面的郁成时，士卒饥饿之下只剩几千人。在郁成一战，汉军死伤惨重，李广利不得不退兵敦煌，这时汉军仅剩几百人了，李广利上疏要求罢兵，汉武帝震怒，下令退入玉门者斩，李广利只得带着几百人住在敦煌。
二年后，汉武帝增兵6万，后勤18万给李广利出征大宛，这次打败了大宛，大宛人杀了大宛王毋寡，献了3000多匹马给汉军。
自此开始汉朝“自敦煌西至盐泽（今罗布泊），往往起亭。而轮台、渠犁皆有田卒数百人，置使者校尉领护，以给使外国者”，这时的西域还是在匈奴控制之下，匈奴在西域设有僮仆都尉专收西域诸国赋税，时间已达百年，汉朝这时屯戍的目的仅仅为了保护过往的使者。
到公元前60年汉宣帝时，匈奴左部日逐王与右贤王屠耆堂（后来的握衍朐鞮单于）不和，日逐王投降汉朝，汉朝开始设立西域都护府，郑吉为第一个西域都护，驻地在乌垒国（今新疆轮台以东），取代了匈奴的僮仆都尉，保护西域诸国，西域都护和匈奴僮仆都尉不同的是不向西域诸国征赋税，匈奴势力退出西域。
郑吉之后西汉先后有18位西域都护，史书有记载名字的10位。到王莽时，因王莽和匈奴断绝关系，匈奴大举入侵西域，新朝势力退出西域。
汉光武帝时，因匈奴向西域诸国征税太重，西域诸国要求汉朝重设西域都护，东汉于公元74年重设西域都护，以陈睦为都护，但第二年焉耆王广和龟兹王建围攻西域都护，杀西域都护陈睦及吏士二千余人，于是西域都护撤销。直到公元91年，班超平定西域后为东汉第二任西域都护，班超回国后经两代西域都护。107年西域诸国反，东汉因路途遥远加之和羌人发生战争，于是废弃西域都护，此后再未设立。
西域都护的两废和匈奴有关，第一次因匈奴和新朝关系破裂，匈奴的攻击使新朝退出西域：第二次虽不是匈奴攻击，但东汉退出后，北匈奴控制了西域。
600多年后，唐朝才将西域归于安西都护府和北庭都护府管理，安史之乱后西域脱离中原王朝控制，直到满清乾隆1759年时中原王朝才又开始控制西域，并改名“西域新疆“，简称”新疆“。
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