研究发现伴随使用PPIs药物不会降低Zepatier的疗效。
来源丨医学界消化肝病频道
研究发现，某些NS5A抑制剂的血浆浓度可因胃pH值的升高而降低，进而降低其疗效[1,2]。默沙东公司推出的Zepatier，是由HCV NS5A抑制剂elbasvir（EBR）50 mg和HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂grazoprevir（GZR）100 mg组成的全DAA组合片剂，伴随应用PPI药物是否会降低Zepatier治疗的效果呢？
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丙肝患者伴随使用PPIs药物现状
质子泵抑制剂（PPI）是全球最常用的处方药之一。据统计，在美国老年疗养院[3]与急诊室[4]，分别有27%和7%的人群使用PPIs药物，而在英国，约15%的人群使用PPIs药物[5]。据估计，全球约有1.3亿至1.7亿人感染丙型肝炎病毒(HCV)[6]。约1/3的丙肝患者使用PPIs药物或抗酸剂来缓解其胃食管反流病、糜烂性食管炎及胃十二指肠溃疡[7]，而长期使用PPIs药物可以使胃内pH值显著升高。
相对于目前标准抗HCV病毒治疗，直接抗病毒药物（DAAs）对不同的基因型有显著的疗效和较好的耐受性。然而，有研究表明PPIs可以显著增加使用DAA的丙肝患者实现持续病毒应答（SVR）失败的风险[8]，这可能与胃pH值升高降低了某些DAA药物（如HCV NS5A抑制剂ledipasvir 和 velpatasvir）的生物利用度相关[1,2]。
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制备工艺巧变更，pH值难影响Zepatier生物利用度
Zepatier为HCV NS5A抑制剂EBR（50 mg）和HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂GZR（100 mg）组成的全DAA组合片剂，于2016年1月8日分别获得美国与欧盟批准用于治疗基因1型或4型成人HCV感染，可实现更高的SVR率。
该组合中，GZR是一种酸性化合物，胃内pH值改变不会降低其生物利用度，而EBR是一种碱性化合物，胃内pH值升高可能降低其溶解性。然而，在制备工艺上，EBR拒绝使用简单的片剂涂层，而是应用有效配方，减弱了pH值升高对其溶解性及生物利用度的影响。
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多项研究证实PPIs药物不影响Zepatier疗效
Hwa-Ping Feng等人研究发现，应用法莫替丁和泮托拉唑（PPIs药物之一）的志愿者体内Zepatier的药代动力学较未应用PPIs药物的受试者没有明显变化[9]，提示应用PPIs药物可能不会影响Zepatier疗效。该结果于2017年6月发表在《CLIN TRANSL ONCOL》杂志（IF=2.4）。
为了进一步明确伴随使用PPIs药物对Zepatier疗效的影响，芝加哥Rush大学医学中心的Nancy Reau教授对1322例丙肝患者进行pooled分析，发现伴随使用PPI药物不会降低Zepatier的疗效。该结果于2017年10月发表在《HEPATOLOGY COMMUNICATIONS》上[10]。
1多样、大量研究对象，结果更具说服力
所分析数据来源于6个III期临床试验，共纳入1322例患者，纳入标准如下所示：
所纳入患者的特点：患者大部分为白种人、男性、无肝硬化患者，平均年龄51.1 岁。而应用Zepatier治疗的患者中12%联合应用PPI药物，且此类患者年龄较大，多伴肝硬化，多为经治患者。
2应用pooled分析使用原始数据，实现研究深入化、广泛化
该分析仅纳入了包括EBR/GZR市售固定剂量复方片剂（包括EBR的已启用制剂）的III期试验的数据。
Zepatier III期试验的临床资料
3Zepatier生物利用度，不受PPIs药物影响
研究发现，伴随应用PPIs药物的患者和不应用PPIs药物的患者，其体内EBR的24 h血药浓度时间曲线下面积（AUC0-24）平均分别为2.42 μM·h和2.28 μM·h，而最大浓度（Cmax）分别为0.17 μM和0.15 μM，二者数值极为相似，可见其生物利用度相近。
4Zepatier疗效不受PPIs药物影响
伴随使用PPIs药物的患者获得的SVR12为96%，未使用PPIs的患者获得的SVR12为97%，由此可见，是否伴随使用PPIs药物，不影响Zepatier治疗的丙肝患者获得高SVR12。
不仅如此，研究者还进一步探讨了患者的性别、年龄、肝硬化状态、既往治疗状态、基线HCV RNA、HCV基因型和基线耐药性等因素是否会导致PPIs药物影响Zepatier治疗的疗效。结果发现，这些因素不同状态的丙肝患者，其Zepatier治疗的疗效均不受PPIs药物的影响。
总结
不论患者的年龄、肝硬化状态、HCV基因型、基线病毒载量如何，联合使用PPIs药物均不会影响其应用Zepatier治疗可获得的高SVR12。由此可见，Zepatier“清毒”不受PPIs药物的影响。
参考文献
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[2]HARVONI (ledipasvir and sofosbuvir) prescribing information. Foster City, CA: Gilead Sciences, Inc; 2016:1-41.
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[10]Reau N, Robertson MN, Feng HP, et al. Concomitant Proton Pump Inhibitor Use Does Not Reduce the Efficacy of Elbasvir/Grazoprevir: A Pooled Analysis of 1,322 Patients With Hepatitis C Infection. Hepatol Commun: 2017;1:757-764.
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