1517年，在德国爆发了由马丁·路德（Martin Luther，1483—1546）领导的宗教改革运动（Reformation）。它的导火线就是利奥十世领导的罗马教会采用出售所谓“赎罪券”（Indulgence）的方式来筹集建造圣彼得大教堂的巨额费用。
马丁·路德画像（L.CranachtheElder绘于16世纪）
罗马天主教教义宣称，人死之后，完全纯洁无玷污的灵魂将能直接进入天堂享永福；犯有大罪的灵魂将被投入地狱接受刑罚；而那些虽然犯有一定罪行——几乎所有人一生中都会犯这样那样的过错——但却并非必须下地狱者，死后要先在炼狱（Purgatory）中暂时受苦以赎罪，待罪行完全得到炼净，便可进入天堂。
教会宣称，耶稣及众多圣徒之死均为教会赢得无穷的功绩，这些功绩是教会的财富，教会可以随时将它们取出，以赎罪券的方式授予那些通过祈祷、忏悔，以及施舍、公益劳动、朝拜圣地、参加十字军等行为进行赎罪的人，以缩短他们在炼狱中煎熬的时日。
这种教义本无可厚非。但后来教会为了聚敛财富，竟然把原本只是作为证书用途的“赎罪券”变成商品，宣称只要购买了这种东西，有罪的人就可以逃脱炼狱的惩罚。这样做，就将原本注重心灵的诚善转变为金钱至上，因而引起了包括马丁·路德在内的许多人士的强烈不满。
路德认为，只有信仰而非善行才能造就真正的基督徒，并拯救他免入地狱，“因为只有信仰基督的人，才会变成善良的人，才会有善良的行为。”
1517年10月31日中午，路德将他对“赎罪券”的95条质疑张贴在德国维藤贝格（Wittenberg）教堂的大门上，从而掀开了宗教改革运动的序幕。这场运动得到不少对罗马教会征敛德意志巨额财富心存不满的诸侯支持，许多诸侯趁机解除罗马教皇对地方教堂和财产的控制，形成所谓的新教（Protestantism）。在这样一种情况下，罗马天主教会被迫将主要注意力转向同新教的斗争中。
就在宗教改革运动震撼罗马教会根基的同时，另一场大祸又降临在罗马。
自从“意大利战争”爆发以来，历任教皇一直在与意大利各割据势力以及法国、西班牙和德国进行错综复杂的斗争。出于对教皇与法国联盟的愤怒，1527年西班牙国王兼神圣罗马帝国皇帝查理五世（CharlesⅤ，1516年为西班牙国王，称为查理一世，1519—1556年为神圣罗马帝国皇帝）派出西班牙和德国联军进攻意大利。由于未能得到应得的军饷，信奉新教的德国军队无情地洗劫了天主教首都。这一事件沉重打击了罗马教会，圣彼得大教堂的建设工程也因此完全停顿。
1546年，已经71岁高龄的米开朗基罗受教皇保罗三世之命成为新的圣彼得大教堂工程总监。他抱着“要使古希腊和古罗马黯然失色”的雄心壮志，将生命中最后的18年全部投入了这一伟大的工程。
米开朗基罗修改后的罗马新圣彼得大教堂平面图
但是为了加快工程进度，在朝向罗马城的东立面外设计了一个九开间的柱廊作为入口标志。在最重要的穹顶设计上，他认真研究了伯拉孟特的意图，同时吸取布鲁内莱斯基建设佛罗伦萨大教堂穹顶的经验，并加以创新。他曾经设想过采用完美的半圆形设计，但最终为减少侧推力，同时也为了让穹顶在从下向上的透视角度中更加突出，决定仍然采用尖拱结构，但两个圆心非常接近，看上去几乎就是半圆形。穹顶也是分为内外两层，16条肋骨用石块砌筑，其余则用砖砌。顶部也建有采光塔。尽管米开朗基罗不懈地推进工程进展，但到1564年他去世时，工程只完成到穹顶的鼓座部分。
米开朗基罗设计的罗马新圣彼得大教堂剖面图（É.Dupérac绘于16世纪）
后任的工程负责人贾科莫·德拉·波尔塔（Giacomo della Porta，1533—1602）和多梅尼科·丰塔那（Domenico Fontana，1543—1607）基本遵照米开朗基罗的意图于1590年左右完成了穹顶建造。这个穹顶从尺寸上说虽然算不上空前绝后，但绝对是人类所曾经建造过的最了不起的大穹顶。它的内径达到41.9米，非常接近万神庙和佛罗伦萨大教堂，而内部顶点的高度竟达123.4米，比佛罗伦萨大教堂穹顶高出30米，几乎是万神庙的三倍！
罗马新圣彼得大教堂穹顶远眺
与它相通的四个拱臂宽达27.5米，比君士坦丁巴西利卡的中厅更宽，而46米的高度和137米的长度更是大大超出。可以说伯拉孟特和米开朗基罗的宏愿得到完全实现，欧洲历史掀开了崭新而前途光明的一页。
罗马新圣彼得大教堂穹顶
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