异质性是癌症的生物学特征之一。癌组织由不断演化的不同细胞亚群组成，各亚群在基因型和表型上存在显著差异。异质性体现了恶性肿瘤演化的复杂性和多样性，也是药物抵抗和肿瘤复发的重要原因。关于肿瘤异质性的来源，最为普遍的观点是肿瘤干细胞学说。肿瘤干细胞是指肿瘤中的一小群类干细胞样细胞，具有无限自我更新能力，也可以分化成表型不同的细胞，导致表型与功能的异质性。目前，肿瘤干细胞自我更新和演化的驱动因素尚不完全明确。
海德堡大学医院周奉彪博士联合血液内科主任Carsten Müller-Tidow 教授及德国癌症研究中心 (DKFZ) Andreas Trumpp 教授在Cancer Discovery发表论文 A dynamic rRNA ribomethylome drives stemness in acute myeloid leukemia。该研究发现，白血病干细胞可进行特异的核糖体RNA 甲基化 (2’-O-methylation) 修饰，这种甲基化模式可以重塑核糖体功能和蛋白翻译，使白血病干细胞优先翻译氨基酸转运蛋白，利于细胞对环境中氨基酸的摄取，从而提高白血病干细胞的自我更新和功能【1】。
在前期工作中，周博士和合作者发现融合癌蛋白AML1-ETO通过诱导CD box snoRNA (一类短链非编码RNA) 诱发白血病。而且CD box snoRNA在人类白血病干细胞中显著富集【2】。CD box snoRNA 主要功能是作为靶向RNA引导核糖体RNA的甲基化 (2’-O-methylation) 修饰。因此，研究人员推测白血病干细胞存在特殊的核糖体RNA甲基化模式。为了证实该推测，研究人员利用基于高通量测序的方法，对大量的病人样本和正常的造血细胞进行核糖体RNA甲基化表征。结果显示，病人之间，核糖体核心区域的RNA甲基化非常稳定，而非核心区域的RNA甲基化显示出显著的异质性。这种异质性与基因突变、性别和年龄无关，与白血病细胞的分化程度高度关联。结合转录组分析，核糖体非核心区域RNA位点的高甲基化与白血病干细胞的基因标志高度正相关。比较同一病人体内的白血病干细胞与非干细胞的核糖体RNA的甲基化，结果显示前者的核糖体非核心区域RNA甲基化修饰明显升高。
功能上，利用病人组织的异种移植模型，研究人员发现，提高核糖体非核心区域RNA多个或者单个位点的甲基化，可以显著提高肿瘤干细胞数量和功能。更为重要的是，可以赋予“非肿瘤干细胞”以“肿瘤干细胞”样特性，实现细胞命运的转换。
运用新生成蛋白质组学 (nascent proteomics) 和转录组学分析，发现核糖体非核心区域RNA甲基化主要调控氨基酸转运蛋白的翻译。当非核心区域RNA甲基化变化时，氨基酸转运蛋白只在蛋白水平上发生变化，而mRNA水平保持不变。与此同时，细胞代谢组学分析也证实，非核心区域RNA甲基化升高可以显著和特异得增加细胞内氨基酸水平。这种翻译水平上的调控和编码氨基酸转运蛋白的基因结构有关。和其他基因相比，氨基酸转运蛋白的编码基因含有大量的优化密码子 (optimal codon)。核糖体印迹（Ribosome profiling）显示，当非核心区域RNA高甲基化时，核糖体可快速通过优化密码子，提高翻译速度；当甲基化降低时，核糖体会阻滞在优化密码子，降低蛋白产量。
综上，通过大量病人样本分析，体内疾病模型和体外生化实验，该研究揭示了核糖体可以作为肿瘤干细胞自我更新的重要驱动因素。核糖体RNA的甲基化可以使得细胞翻译和代谢重编程，促进细胞命运转换和疾病进展。研究人员目前正在开发基于此发现的新治疗策略。
招聘
海德堡是德国和欧洲最著名的医学科学中心之一。周奉彪博士的工作受到德国科学基金会(Deutsche Forschungsgemeinschaft，DFG)，德国癌症援助组织(Deutsche Krebshilfe) 和拜尔制药的资助，用于多组学分析非编码RNA及其修饰， RNA-RNA, RNA-protein, RNA-Chromation相互作用对白血病发病的影响及其靶向策略。欢迎对我们工作有兴趣、有志于读MD 或PhD的同学加入课题组。
简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：
https://jinshuju.net/f/ZqXwZt
原文链接：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0210
制版人：十一
参考文献
1. Zhou, F. et al. A dynamic rRNA ribomethylome drives stemness in acute myeloid leukemia. Cancer Discov (2022).
2. Zhou, F. et al. AML1-ETO requires enhanced C/D box snoRNA/RNP formation to induce self-renewal and leukaemia. Nat Cell Biol 19, 844-855 (2017).
,
