作者：嘟嘟妈
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原发睾丸淋巴瘤（Primary testicular lymphomas，PTLs）是指以睾丸肿块为原发症状或主要症状，无明显其他结外器官受累的一类淋巴瘤。PTLs占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%-2%、占睾丸恶性肿瘤的3%-9%，中位发病年龄为66-68岁[1]。
PTLs主要的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）,占80%-90%，少数为其他病理亚型如浆母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞性淋巴瘤，少数为低级别滤泡性淋巴瘤（FLs）或T细胞性淋巴瘤[2]。
在临床实践中，面对原发睾丸DLBCL患者时我们需要关注哪些内容呢？本文将围绕原发睾丸DLBCL的临床特点、诊断及治疗相关知识点进行系统梳理，与大家共同学习。
原发睾丸DLBCL患者的病理及临床特征
原发睾丸DLBCL按照细胞起源（COO）分类，其中60%-96%为活化B细胞样（ABC）亚型。MYD88突变存在于70%的原发睾丸DLBCL中，但在原发结内的DLBCL患者中MYD88突变的发生率<20%[3]。
原发睾丸DLBCL通常表现为一种局限性疾病，大多数患者有单侧睾丸肿块，而双侧睾丸受累的发生率为10%；容易扩散到多个结外部位，如肺、胸膜、皮肤（高达35%）及软组织等。这类患者中枢神经系统（CNS）复发风险极高，通常发生在初诊后1-2年，发生率高达30%[4]。
原发睾丸DLBCL患者的诊断、分期及预后要点
受累睾丸切除并进行病理形态及免疫组化等相关检查是诊断原发睾丸DLBCL的金标准。在对初诊原发睾丸DLBCL患者进行分期评估时，除了进行（颈 胸 上腹 盆腔）CT或全身PET/CT检查之外，还需要重点完善对侧睾丸的超声检查、头颅MRI检查及腰椎穿刺检查（推荐对脑脊液进行常规的病理学及流式细胞学检查）。
原发睾丸DLBCL的分期目前推荐使用Lugano修订版Ann Arbor 分期系统[5]，大部分患者起病时临床分期为I期（50%-60%）或II期（20%-30%）。
国际预后指数（IPI）系统对原发睾丸DLBCL患者的预后分层作用有限，目前有研究显示下列因素：年龄＞70岁、分期为进展期、合并B症状、ECOG评分＞1分、存在睾丸以外的结外病灶、肿块直径＞10cm、乳酸脱氢酶水平升高、β2-微球蛋白水平升高、低白蛋白血症及双侧睾丸受累，均与患者不良预后相关[6]。
初诊原发睾丸DLBCL患者的治疗策略
睾丸切除术对于原发睾丸DLBCL患者的诊断很重要，同时也是一种重要的治疗手段，不但能很好的控制局部病变而且能去除潜在的血睾屏障[7]。但是采用单纯的手术切除治疗的原发睾丸DLBCL患者复发率极高。因此需要进一步联合其他的治疗手段。
在IELSG的回顾性研究中显示含蒽环类药物的化疗方案显著改善了原发睾丸DLBCL患者的预后[7]；另外，尽管缺乏随机对照研究，但一些回顾性研究和小样本前瞻性研究（IELSG10）结果显示在含蒽环类药物的化疗方案中联合利妥昔单抗治疗能使患者获益[8]。目前R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案（每周期21天）共6-8周期是早期原发睾丸DLBCL患者的标准化疗方案[9]。
若患者未进行睾丸切除，则需对受累睾丸进行放疗（RT）。有研究显示行对侧睾丸RT能显著降低甚至消除睾丸复发风险[10]；因此原发睾丸DLBCL患者在免疫化疗后常规推荐进行对侧睾丸和阴囊的预防性RT（25-30Gy）。对侧睾丸预防性RT存在性腺功能减退的风险，因此，对睾酮水平的连续监测和替代治疗在临床上很重要，应纳入这些患者的常规随访中。
由于原发睾丸DLBCL患者存在高CNS复发风险，因此在治疗中常规进行CNS预防是必须的，可以选择甲氨蝶呤鞘内注射或者大剂量甲氨蝶呤静脉注射。
总而言之，I-II期原发睾丸DLBCL患者的推荐治疗包括R-CHOP21×6-8个周期，并行对侧睾丸预防性RT，及常规进行CNS预防。IELSG10研究结果显示，I或II期原发睾丸DLBCL患者进行上述标准治疗后，其5年无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率及疾病累计死亡率分别为74%、85%、18%[8]。
晚期原发睾丸DLBCL患者的治疗与晚期淋巴结起病的DLBCL的标准治疗没有区别；需要强调的是晚期原发睾丸DLBCL患者治疗过程中同样需要行对侧睾丸预防性RT和CNS预防治疗[4]。
同淋巴结起病的DLBCL患者一样，推荐PET/CT作为原发睾丸DLBCL患者治疗后的疗效评估手段。
复发或难治性原发睾丸DLBCL患者的治疗策略
因缺乏前瞻性的临床研究结果，对于复发或难治性原发睾丸DLBCL患者的治疗目前没有公认的治疗方案；可参照复发或难治性淋巴结起病的DLBCL患者的治疗方案，化疗敏感的患者首选自体造血干细胞移植（ASCT）进行巩固治疗[11]。
但是，大部分复发或难治性原发睾丸DLBCL为老年患者，体能状态差、合并症多，可能无法耐受二线化疗及ASCT，因此新药如免疫调节剂来那度胺、BTK抑制剂伊布替尼、PD-1单抗等相关临床试验应当作为这类患者的首选。
参考文献：
[1]. Hasselblom S, Ridell B, Wedel H, Norrby K, Sender Baum M, Ekman T. Testicular lymphoma—a retrospective, population-based,clinical and immunohistochemical study. Acta
Oncol. 2004;43(8):758-765.
[2]. Kuper-Hommel MJJ, Janssen-Heijnen MLG, Vreugdenhil G et al. Clinical and pathological features of testicular diffuse large B-cell lymphoma: a heterogeneous disease. Leuk Lymphoma 2012; 53: 242–246.
[3]. Kraan W, Horlings HM, van Keimpema M et al. High prevalence of oncogenic MYD88 and CD79B mutations in diffuse large B-cell lymphomas presenting at immune-privileged sites. Blood Cancer J 2013; 3: e139.
[4]. Vitolo U, Ferreri AJ, Zucca E. Primary testicular lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol
2008; 65: 183–189.
[5]. Cheson B, Fisher R, Barrington S, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and
response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.
[6]. Chan Y Cheah 1, Andrew Wirth, John F Seymour. Primary Testicular Lymphoma. Blood
. 2014 Jan 23;123(4):486-93.
[7]. Zucca E, Conconi A, Mughal TI et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 20–27.
[8]. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ et al. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial. J Clin Oncol 2011; 29: 2766–2772.
[9]. U Vitolo , J F Seymour , M Martelli et al. Extranodal Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL) and Primary Mediastinal B-cell Lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-Up. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v91-v102.
[10]. Brouwer CL, Wiesendanger EM, van der Hulst PC et al. Scrotal irradiation in primary testicular lymphoma: review of the literature and in silico planning comparative study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 85: 298–308.
[11]. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28: 4184–4190.
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