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导读：提到新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i），想必大家都已十分熟悉，其中部分SGLT-2i凭借有力的心肾获益证据，得到了最新版ADA指南的进一步推荐。总体来说，SGLT-2i的安全性良好，但需要指出的是，临床医生应意识到SGLT-2i的使用可能也会带来一些特定的风险。今天，以指南为依据，我们聊一聊5种与SGLT-2i使用相关的不良反应及临床中应给予何种应对。
国内上市的SGLT-2i药物一览
目前国内批准上市的SGLT-2i包括达格列净、恩格列净和卡格列净三种。虽然国内仅批准其用于2型糖尿病（T2DM）的治疗，但在部分国家SGLT-2i已获批用于1型糖尿病（T1DM）的联合治疗，三种SGLT-2i的详细信息见表1。
表1 三种SGLT-2i一览
就SGLT-2i相关不良反应的应对方案，日本糖尿病学会于2019年底公布的《正确使用SGLT-2抑制剂的专家建议》中给予了较为详细的建议。
严重低血糖事件——适当调节合用药物剂量
SGLT-2i单用无低血糖风险，但在接受SGLT-2i联合治疗的患者中时有发生严重低血糖事件的报告，其中以“SGLT-2i联合胰岛素治疗”发生严重低血糖事件的风险最高，其次是“联合胰岛素促泌剂[如磺脲类药物（SU）]”。
并且，观察到联合用药导致严重低血糖的情况，在DPP-4i和SGLT-2i之间有所不同，其中SGLT-2i联合胰岛素的患者严重低血糖发生率最高，而DPP-4i则是与SU联合时，严重低血糖发生率最高。这提示SGLT-2i发挥降低糖毒性作用的同时可能导致胰岛素效能的增强。所以，当SGLT-2i与胰岛素（或促分泌剂）联合使用时会令低血糖风险增加。因此，若联合上述药物使用，需考虑减少这些药物的剂量。
需要注意的是，相关低血糖事件不仅发生在老年患者中，同样有可能发生在将SGLT-2i作为胰岛素联合治疗的年轻的患者中。
1.胰岛素剂量的调节
T2DM患者：T2DM患者如使用SGLT-2i作为胰岛素的治疗补充，应在密切关注的前提下提前降低胰岛素剂量，并注意低血糖的发生。
T1DM患者：对于接受SGLT-2i作为胰岛素补充治疗的T1DM患者，应谨慎地减少胰岛素剂量，并密切关注与胰岛素剂量过度减少相关的酮症酸中毒事件。
如何降低T1DM患者胰岛素剂量：
➤对于血糖控制良好（HbA1c＜7.5%）的T1DM患者，应考虑基线时降低其基础/餐时胰岛素剂量10%-20%；
➤对于血糖控制较差（HbA1c≥7.5%）的T1DM患者，应确保其基础/餐时胰岛素剂量不降低或仅最低限度的降低；
➤当SGLT-2i与胰岛素联合使用时，T1DM患者需要接受教育，内容包括：如何安全的自我降低基础/餐时胰岛素剂量，并且能够保证血糖控制有所改善（基于血糖自我监测或血糖连续监测），且治疗期间不会增加低血糖风险；
➤在上述的所有情形中，T1DM患者需要接受教育，内容为：不要过多的降低基础/餐时胰岛素的剂量，特别是不要将基础胰岛素剂量降低≥20%，并且在最大程度上谨慎地减少基础/餐时胰岛素的剂量。
2.SU剂量的调节
对于接受SGLT-2i作为SU的补充治疗方案的患者，应提前考虑按照如下方案降低SU的剂量（与DPP-4i类似）：
➤如格列美脲使用剂量＞2mg/d，应降低到2mg/d或以下；
➤如格列本脲使用剂量＞1.25mg/d，应降低到1.25mg/d或以下；
➤如格列齐特使用剂量＞40mg/d，应降低到40mg/d或以下。
酮症酸中毒——严格限制部分患者的使用，做好患者教育
随着在其他国家SGLT-2i用于T1DM患者治疗的申请获批，酮症酸中毒的报道越来越多。这可能与胰岛素停药、碳水化合物摄入限制过于严格、软饮料摄入过多有关。因此，医生在给T1DM患者处方SGLT-2i前应仔细询问，确保SGLT-2i不用于伴有反复酮症酸中毒史、伴有酮症酸中毒初期症状或碳水化合物摄入严格限制的患者。
此外，临床试验表明，酮症酸中毒风险会随着大量饮酒、感染和脱水上升，并且在女性和非肥胖/瘦人（BMI＜25kg/m^2）中这种风险同样升高。
值得注意的是，在接受SGLT-2i治疗的T1DM患者中，其血糖水平即使在胰岛素停药后也可能不会升高，酮症酸中毒在被诊断的时候通常已经较晚并加重。并且与典型的糖尿病酮症酸中毒不同，这种类型的酮症酸中毒（即正常血糖酮症酸中毒）需要从治疗的初期开始补充足够的葡萄糖。
应教育T1DM患者充分了解酮症酸中毒的相关症状（如疲劳、恶心、呕吐和腹痛），一旦怀疑发生酮症酸中毒症应尽快就医。
脱水/脑梗死以及其他脱水相关并发症——鼓励患者补水
虽然大规模的临床试验和上市后安全监测并未表明SGLT-2i的使用会带来脑梗死风险增加，但SGLT-2i的使用初期确实与体液流失（脱水）有关。因此，应鼓励接受SGLT-2i治疗的患者适量增加水的摄入，并告知患者脱水可能会导致血栓栓塞（如脑梗死）。
此外，脱水还可能导致急性肾功能衰竭的发生，尤其是在同时服用利尿剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者中。
对于年龄≥75岁的老年患者、65岁-74岁但伴有老年综合症（如肌肉减少、认知能力下降和日常生活能力下降）以及可能发生体液流失的患者来说，SGLT-2i的使用应极其谨慎。同时还应密切关注这些患者的体液流失情况（特别是在使用SGLT-2i的早期），并确保患者在用药期间定期饮用适量的水。
值得注意的是，有报道称脱水与高血糖高渗性非酮症综合征的发生有关。此外，考虑到脱水和脑梗死不仅在老年患者中有所报道，在SGLT-2i的年轻使用者中同样有所报告，因此对于所有患者均应密切关注。
并且，对于脱水的关注并不应局限于开始使用SGLT-2i的患者，还应关注那些出现发热、腹泻/呕吐、因厌食不能保证充足进食的患者，一旦出现这些症状应停用SGLT-2i。
此外，鉴于脱水是双胍类药物相关乳酸酸中毒的主要风险因素，因此对于将SGLT-2i作为双胍类药物补充治疗方案的患者，应同时关注脱水和乳酸酸中毒风险。
皮肤不良反应——用药初期应密切关注
虽然许多病例报告显示SGLT-2i与各种皮肤症状（如瘙痒、皮疹和红斑）有关，但在大多数病例中这些症状并不严重。所有种类的SGLT-2i均有相关皮肤不良反应的报告，并且还有发生严重急性呼吸窘迫综合征的相关报告。
SGLT-2i相关的皮肤症状大多发生在用药后的2周内，这说明在SGLT-2i用药初期应密切关注这些症状（包括使用的第1天）。考虑到有些患者在使用某种SGLT-2i时会出现皮疹，而更换另外一种SGLT-2i同样会出现皮疹，因此建议此类患者选择非SGLT-2i药物。
一旦出现SGLT-2i相关皮肤不良反应，向皮肤科医生寻求帮助是非常重要的，并且如发生任何与黏膜相关（结膜、嘴唇、外生殖器）的皮疹（发红或糜烂）应视为严重药疹（如Stevens-Johnson综合征），应立即到皮肤科就医。
此外，国外研究表明，SGLT-2i的使用与Fournier坏疽的发生有关（影响外生殖器和/或会阴的坏死性筋膜炎），在某些情况下甚至导致患者死亡。因此，鉴于Fournier坏疽快速的临床进程，此类患者需要立即接受手术和抗生素治疗。考虑到延迟诊断可能会令患者面临死亡风险，因此应注意监测患者外生殖器/会阴、肛门周围是否发生红肿和疼痛，并确保皮肤科医生或其他专家有能力为任何Fournier坏疽可疑患者提供相关咨询。
泌尿生殖系统感染——适量补水，密切关注，尤其女性
临床试验表明，SGLT-2i不单单会导致T2DM患者泌尿生殖系统感染（尤其生殖道感染）的风险增加，同样也会令T1DM患者的相关风险增加。临床报告的尿路/生殖道感染主要包括肾盂肾炎、膀胱炎以及阴道念珠菌病。
总体来说，女性较男性更容易发生SGLT-2i相关的泌尿生殖道感染，而在一些病例中，这种不良反应通常发生在起始SGLT-2i治疗的2-3天或2个月后。
鉴于严重泌尿生殖道感染（如肾盂肾炎）时有发生，医生应通过病史调查（最好利用问卷调查的方式）和实验室检测，积极主动的去检测患者是否发生了与SGLT-2i相关的泌尿生殖系统感染，一旦发生应立即向泌尿科/妇科医生寻求帮助。
参考资料：
[1]The Committee on the Proper Use of SGLT2 Inhibitors. Recommendations on the Proper Use of SGLT2 Inhibitors.Journal of Diabetes Investigation.2019 Nov. https://doi.org/10.1111/jdi.13160.
[2]American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetesd2020[J]. Diabetes Care 2020;43(Suppl.1):S98-S110.https://doi.org/10.2337/dc20-S009.
[3]门鹏,翟所迪.国外指南和卫生技术评估报告中钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的推荐意见[J].中华糖尿病杂志,2020,12(04):275-280.DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20191128-00446.
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