一、
英姐53岁。
刚过了2019年的元旦不久，英姐出现了腹疼、便血症状。
1月28日，英姐到医院做了胃镜，看到了病变，但是性质不能确定，活检的病理结果认为胃粘膜有中度浅表性胃炎，但是没有溃疡。也没有幽门螺旋杆菌感染。
其他的常规检查基本看不出什么问题。除了便血会有的便隐血，便常规的其他指标都正常。凝血功能正常，常见的病毒感染检查都是阴性，肿瘤标记物检查正常，血常规也基本正常。
英姐烦死了这些检查，查半天查不出什么。真不如大街上花几块钱问一个算命的：我到底是怎么回事？
但这又有什么办法呢？如果算命的真能算得准，他们也就不用在大街上讨生活了。
三天后，英姐做了肠镜检查，在结肠肝曲部可以看到菜花样肿物，大小3.5x4.0cm, 经活检病理鉴定为中分化腺癌。此外，结肠还有多发性息肉，鉴定为腺瘤性息肉。
又过了两天，英姐做了腹部MRI。在胃底体交界处，发现胃体壁扩散性不均匀增厚，很有可能是恶性病变。
这一年的春节，是2月5日。在英姐所度过的50多个春节中，这是最难的一个。春节的空气里到处飘扬着恭喜发财的声音，但是对于英姐来说，她只想搞清楚自己的病情到底是什么状况？是否有什么有效的治疗方案？
2月15日，在春节结束之后，英姐到医院进行了胃肿块和腹壁结节活检，并放置了腹腔热灌注引流管。术中发现，肿瘤已经在腹腔中广泛扩散转移，腹壁膈肌面及横结肠处可见多发转移结节。
根据术后的病理鉴定结果，胃壁结节为低分化腺癌，腹壁结节为转移性低分化腺癌，应该是胃癌转移所致。
胃壁和腹壁结节的免疫组化染色结果分别是：
- 胃壁结节：CK‑Pan( )， EMA ( ), P53 ( )， LCA (‑) ，MUC5AC ( ) ，MUC‑6( )， Ki67（20%＋）；
- 腹壁结节： CK‑Pan( )， EMA ( ), P53 ( ) ，WT1 (‑) ，LCA (‑) ，MUC5AC ( ) ，MUC‑6 (‑) ，Ki67 (10% )。
有人看到这个病理检查结果，会问：你是猴子派来搞笑的吧？这些结果谁看得懂啊？
说对了，病理检查在国内长期以来就是个笑话，患者看不懂可以理解，有的医生也看不懂！因为看不懂，所以不重视，然后质量也下降，进入恶性循环了。
在美国，病理检查的结果非常重要，不但用来确认是否是癌，是原位癌还是转移癌，关键很多治疗都是根据病理报告进行的。
回到英姐的这个免疫组化结果，看着很热闹，但是有重要的指标没有查，这里留下一个梗，我们后面会说。
至此，英姐的正式诊断为：
- 胃恶性肿瘤（低分化腺癌并腹腔广泛转移）
- 结肠癌（肝曲，中分化腺癌）
2月18日，当别人开始准备闹元宵的时候，英姐开始了化疗。
图片来源：Image by lizhi zhong from Pixabay
医院给英姐准备的是腹腔内热灌注化疗（HIPEC），这是一种将浓缩、较高温度的化疗药物直接灌注入腹腔的治疗方式，灌注药物的温度一般是42.8°C ～ 43.8°C。英姐使用的化疗药物为顺铂、多西他赛。除了HIPEC局部化疗，英姐也使用了5-氟尿嘧啶，进行系统化疗。
别人闹元宵，吃的是热腾腾的汤圆；英姐是直接灌注热腾腾的化疗药物。
别人闹元宵，要猜灯谜；英姐要猜的谜是：这治疗到底有没有效？
2月22日，热灌注化疗结束，腹腔热灌注管拨出。幸好，在化疗期间，除了轻微乏力、头晕，英姐没有特殊不适。
英姐的体力状况（ECOG）评分为一分，也就是能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。
二、
对目前的治疗信心不足的英姐，想知道是否还有更好的办法？
都说美国的癌症治疗效果好，但是去美国治疗也不太现实。一个偶然的机会，英姐听说可以通过国际医疗机构 MORE Health (爱医传递)，获得美国医生的诊疗建议。
通过进一步了解，英姐觉着这是一家可靠的机构，办事都很认真，国外签约的也是一流医院正规的医生，不但可以提供第二诊疗建议，如果真需要国外才有的新药，医生也可以开处方购买。英姐觉得可以先听听美国医生的意见。
爱医传递联系到的是美国印第安纳大学 (IU) 医学院的肿瘤学教授 O'Neil 博士，他也是该医学院 Simon 癌症中心的胃肠癌研究项目的主任，专长就是胃肠道癌症。
看了病历以及基因检查的结果之后，O'Neil博士认为英姐的治疗前景是不错的。
之前，英姐同时做了肿瘤组织和血液样品的基因检查，两份报告基本一致，都查到了19个基因的21个突变，虽然目前尚未有正式的靶向治疗办法，但已经有一些临床试验在展开，针对其中的FGFR3、FLT3、POLE等突变。
比如有一个泛 FGFR 的靶向药物 Erdafitinib, 对携带FGFR突变的尿路上皮细胞癌患者进行治疗后，客观缓解率达42%[1]。
又比如目前有一个二期临床试验，治疗对象是携带POLE突变的实体瘤癌症患者，治疗使用的是PD-1抗体O药，进行免疫治疗 [2]。
除了查到发生突变的基因，在英姐的癌组织检查结果中，还有一个重要的指标，是“肿瘤突变负荷”（TMB），数值是10.00 Muts/Mb， 也就是每一百万个碱基对，就有10个基因突变。这个基因突变率，算是比较高的。
为什么基因突变越多，反而会对免疫治疗效果越好呢？难道不是基因突变导致了癌症吗？很多人想不通。
但是，世间的事情就是这样，很多事物实际的价值，并不是按设计的剧本演绎。
比如说，古人用来陪葬的物件，本来是给逝去的人到另外一个世界使用，但是如果被考古发现出来，其实际价值就是帮助现代的人了解古人的生活方式。
基因突变也是一样，本来突变越多，就有更多的机会产生导致癌症的癌基因。但是，对于像英姐这样的患者来说，癌症已经产生了，没有可以穿越回去的月光宝盒，也没有办法改变什么，治疗才是重点。
也正是因为突变多，癌细胞产生的癌新抗原就多，这些抗原与人体本来就有的正常抗原不太一样，更容易被免疫系统所识别，并产生针对这些抗原的免疫力；而一但使用PD－1抗体等免疫治疗药物之后，患者针对这些癌新抗原的免疫力获得增强，对癌细胞的打击就会更有力，治疗效果自然就更好。
正是因为看到了这个TMB的结果，O'Neil博士认为，英姐目前应该做的治疗，是用PD-1抗体O药，同时联合化疗（奥沙利铂 ＋ 5-氟尿嘧啶），而不是腹腔内热灌注化疗（HIPEC）。
三、
为什么O'Neil博士会这样建议呢？
治疗，是争分夺秒跟癌症病情抢夺患者生的希望。一个合理的治疗，不只是希望看到疗效，也是希望在目前条件下获得最大可能的疗效。
我们来捋一捋O'Neil博士的思路。
首先，作为一种局部治疗，HIPEC的治疗效是有限的，只适用于癌细胞尚未远端转移的情况[3]。
即便转移灶都在腹腔，根据国外的治疗经验，一般是腹膜转移灶指数比较低的患者，才容易获益于HIPEC。这转移灶指数，不只计算转移灶的大小，也计算转移灶的数目。
对于英姐来说，胃癌已经发生了转移，而且已经发现了大量腹膜转移灶，在这种情况下接受HIPEC效果就不佳了，系统性化疗是更好的选择，也就是通过静脉注射的方式给药，让化疗药能进入血液循环，输送到全身组织。
其次，化疗也不是治疗胃癌最有效的方法。目前最能带来希望的治疗，是癌症免疫治疗。而且正如前面所述，英姐应该属于对免疫治疗应答比较好的那类人。
2018年，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（JamesAllison）和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo），因为对癌症免疫治疗的研究获得了诺贝尔生理学及医学奖。到目前为止，针对PD－1或PD－L1的癌症免疫治疗，在美国已经有六款药物，在中国也有两款国产的PD－1单抗获得了正式批准。但是，这些药物获得批准的适应症不太一样。
2017年，PD－1抗体O药在日本获得批准，用于治疗对化疗产生耐药的胃癌。让O药获得批准的数据，来自一个名为ATTRACTION-2的III期临床试验，治疗对象是无法手术，或者是已经复发的胃癌患者，之前至少已经接受了两线化疗。当然，这些患者的情况比英姐更严重，但是O药能够把死亡风险减少37%，让患者的总生存期（OS）有所提高 [4]。
不过并不是所有使用O药的患者，都能获得杠杠的治疗效果。对患者的分析发现，如果基因突变比较多，比如说像英姐TMB高这样的情况，O药的治疗效果就比较好，客观观缓率可以达到31%。相比之下，整体上O药对胃癌的客观缓解率只有19% [5]。
此外，英姐携带有POLE基因突变，这个POLE到底是干什么的呢？它是DNA聚合酶的一个催化亚基，具有3'→5'核酸外切酶活性，在DNA复制和校正中具有重要作用。如果这个基因发生突变，DNA复制过程中的校正功能就会有缺陷，会有更多基因发生突变，TMB值也就会高，也会有更多的癌新抗原。
总之，目前认为，携带POLE基因突变的实体瘤患者，使用O药的效果可能更好。前面也提到过，目前有临床试验正在验证这个理论。
总结一下，英姐的TMB比较高，O药治疗的效果就会比较好；而英姐携带POLE基因突变，进一步增加了O药显效的可能性。这就相当于给PD－1抗体药的疗效上了双保险。
感觉要是不幸得了癌症，最好就是让暴风雨来得更猛烈一点，让突变更多一些，这样可以为免疫治疗的效果多上几层保险。
但是，对于胃癌来说，如果只是靠一个O药，效果可能还是不够好。
在美国，K药也被批准了用于治疗胃癌，但是患者需要有PD－L1表达。如果胃癌患者化疗二线之后复发，只是单独使用K药来治疗，即便是有PD－L1表达，客观缓解率也只有13%。
有什么办法可以提高药效呢？从一些早期临床的试验结果可以看出，如果PD－1抗体联合化疗进行治疗，客观缓解率可以大大提高。
比如说，根据2019年ASCO－GI会议的报道，百济神州的PD-1抗体替雷利珠单抗联合化疗（奥沙利铂＋卡培他滨），对进展期胃癌患者进行一线治疗后，客观缓解率达到了46.7%[6]。关键的一点是，这个临床试验没有对患者挑挑拣拣，没有只拣软柿子，不管患者是否PD－L1表达，不管基因突变多不多，都可以入组治疗。
感觉如果是突变多的患者，客观缓解率还会更高！
这个治疗使用药物的具体剂量为：
- 替雷利珠： 200mg，IV Q3W；
- 奥沙利铂：130mg / m 2 ，IV Q3W，最多6个周期；
- 卡培他滨：1000mg / m 2 ，第1-14天BID，然后Q3W。
四、
前面说的都是胃癌的治疗，大家看到这，可能会有一个疑问：结肠癌的问题怎么解决？
在美国，O药也获得了批准，用于结直肠癌二线治疗，不过需要达到两个指标：“错配修复缺陷”（dMMR）和“微卫星高度不稳定”（MSI-H）。这两个指标，和TMB一样，反映的都是患者体内基因突变的增多。
有研究发现，在结直肠癌中，MSI-H和TMB是正相关的，99.7%的MSI-H患者，TMB都很高。但是TMB指标可以作为TMB的补充，因为有很少一些患者，其实基因突变已经比较多了，TMB已经达标，但是没有达到MSI-H，如果使用免疫治疗，可能还是会有很好的效果 [7]。
比如一名45岁的白人女性，诊断为III期直肠癌，但是属于微卫星稳定性（MSS）。在初始治疗之后，她出现了复发，但拒绝进行补救手术或放化疗。 根据手术样本的基因检查结果来看，她的TMB很高，有14个mut / Mb。于是，她开始超适应症使用O药治疗，结果获得了完全缓解。
解释一下，完全缓解就是癌症基本完全消失了。报道中的这个患者，使用内窥镜检查，根本没有发现有任何肿瘤的踪迹。
更重要的是，完全缓解至少持续了18个月[7]。
什么叫至少18个月？意思就是到提交文章的时间，患者仍然保持着“无癌”状态！估计研究者本来也希望完全缓解的时间更长一点，但是等不及了，必须要发表论文，只能先就此打住。
英姐的TMB检查结果来自胃癌组织，因为结肠癌的样品没有进行检查，严格来说并不清楚肠癌是否也是TMB较高。但是，因为血液样本基因检查结果跟胃癌组织样品基本一致，可以推测胃癌的基因型是主要的，结肠癌的结果也非常可能是一致的。
再说呢，英姐携带有 POLE基因突变，这也预示着对O药效果可能比较好。说到POLE，就不得不提一下浙江省肿瘤医院和至本医疗的一个联合研究，他们发现在中国的结直肠癌患者中，POLE基因突变的频率为6.5%，远远高于西方国家的患者[8]，因此，国人有可能有更多机会受益于癌症免疫治疗。
所以，英姐如果使用O药，不但可以治疗胃癌，也可以治疗结肠癌，妥妥的一石二鸟！
五、
O'Neil博士推荐的PD-1单抗联合化疗，单抗使用的O药，化疗是奥沙利铂 ＋ 5-氟尿嘧啶，具体建议是这样的：
- 奥沙利铂： 85mg / m 2 ，Q2W；
- 5-氟尿嘧啶：静滴，2200mg / m 2 /48小时，Q2W；
- O药（纳武单抗）：240mg, Q2W。
O'Neil博士认为，至少需要进行四个周期的治疗，然后重复进行液体活检和CT检查。
因为目前已经出现了腹腔转移，没有必要贸然进行手术，首选应该是化疗、免疫治疗这样的系统治疗，才能更好地控制整体的疾病发展。
如果在系统治疗后，腹腔转移灶消失了，同时又没有出现新的转移灶，则可以考虑减积手术甚至根治手术。
对于之前的检查，O'Neil博士也提出了一个疑问：在免疫组化结果中，没有看到HER2和 PD-L1 的检查结果。
PD-L1是为了判断是否会从免疫治疗获益，虽然这个检查应该做，但是因为有基因突变检查，PD-L1的数据已经不太重要了。
但是HER2的数据却很重要，这是一个胃癌的靶向治疗靶点，如果是HER2阳性，可以使用抗HER2抗体赫赛汀来进行靶向治疗。
在2019年ASCO－GI会议上，也发表过一个临床试验结果：PD－1抗体K药 ＋赫赛汀 奥沙利铂＋卡培他滨，对HER2阳性进展期胃癌进行一线治疗，客观缓解率达到了83%！
所以，如果英姐查出是HER2阳性，需要及时更新治疗方案，加入赫赛汀治疗，以获得更好的治疗效果。
除此之外，O'Neil博士还建议英姐每天进行30分钟的轻负荷运动，同时补充高蛋白饮食。
六、
回想一下英姐的病情，在一开始的时候，英姐只是有便血的情况，其他检查基本都正常。如果英姐对便血不重视，病情就会拖得更严重。
所以，每一个看到这个病例的人，一定要记住：重视便血！如果出现这情况，一定要到医院进行检查，及时排除胃肠道或者其他肿瘤的可能性。
对于后续的治疗，英姐对O'Neil博士的第二诊疗建议很满意，与主治医生商议后，基本依从了O'Neil博士的建议，只是对O药的剂量做出了调整，使用了比较适合中国人的剂量（180毫克）。
希望英姐治疗顺利。
希望英姐的下一个春节，可以愉快度过。
(图片来源：Image by Annette Meyer from Pixabay）
参考文献：
1. Siefker-Radtke, A.O., et al., First results from the primary analysispopulation of the phase 2 study of erdafitinib (ERDA; JNJ-42756493) in patients(pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFRalterations (FGFRalt). 2018, American Society of Clinical Oncology.
2. Rizvi,N., et al., Abstract B207:Nivolumab /-Ipilimumab in patients with hypermutated cancers detected in blood:NIMBLE. 2019, AACR.
3. Desiderio,J., et al., The 30-year experience-Ameta-analysis of randomised and high-quality non-randomised studies ofhyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the treatment of gastriccancer. European journal of cancer (Oxford, England : 1990), 2017. 79: p. 1-14.
4. Kang,Y.K., et al., Nivolumab in patients withadvanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, orintolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12,ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet, 2017. 390(10111): p.2461-2471.
5. Mishima,S., et al., Clinicopathological andmolecular features of responders to nivolumab for patients with advancedgastric cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2019. 7(1): p. 24.
6. Bai,Y.-X., et al., Tislelizumab incombination with chemotherapy in Chinese patients with advanced gastric orgastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Results from one cohort of an ongoingphase 2 study. Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(4_suppl): p. 11-11.
7. Fabrizio,D.A., et al., Beyond microsatellitetesting: assessment of tumor mutational burden identifies subsets of colorectalcancer who may respond to immune checkpoint inhibition. J GastrointestOncol, 2018. 9(4): p. 610-617.
8. Chen,Y., et al., High incidence of POLE mutations in Chinese colorectal cancer patients identified by comprehensive genomic profiling . CancerResearch, 2018. 78(13 Supplement):p. 4335.
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。为保护隐私，本文患者名使用了马甲。本文纯属科普，若有具体病情，请找靠谱的医生诊断。）
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