导读
心肾综合症（CRS）是临床常碰到的并发症之一，Ledoux在1951年提出后经过几十年的不断的发展和完善，CRS已经形成了相对完整的概念和治疗方案，加深对CRS的认识和了解有助于识别CRS的发生并及时采取干预措施。
CRS的概念和分类
心肾的生理病理关联现象最早于1836年由Robert Bright等人发现，并将其表述为“肾脏和心脏之间微妙且高度相互依存的关系”。此后，心肾疾病的关联开始在血液动力学机制、（神经）激素机制和心血管疾病相关机制理论方面开始得到不断的补充和完善，并随着实验的开展得到逐步证实（图1）。根据美国心脏病协会(AHA)的申明，当前AHA的定义为“心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征”，并根据不同的生理病理表现以及疾病脏器损伤方向可以分为五种类型（图2和表1）。
图注：
血液动力学机制包括盐和水潴留导致体液超负荷，从而导致心脏和肾脏静脉充血,后者则可能加速肾功能障碍。（神经）激素机制中激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 的激活可以进一步引发心衰。心血管疾病相关机制则可涉及多种导致心血管疾病发展和/或加速的途径如全身和局部炎症机制的发展，先天性和适应性免疫反应改变、骨矿物质和酸碱紊乱等。
图1：CRS的病理生理学机制
图2 CRS的分型与机制
表1：CRS的不同分型机制以及生理病理表现
备注：不同的CRS即可独立存在，也可同时发生；ACS:急性冠脉病变；AHF:急性心力衰竭；AKl:急性肾损伤；CKD:慢性肾病；CRS:心肾损伤；HF:心力竭力；LVH:心室肥厚。
CRS的病理生理机制
肾灌注不足被认为会增加肾血管收缩，从而导致肾小管缺氧和肾小管坏死。而反过来，心力衰竭中的肾功能障碍也是心输出量减少的结果，这将进而加重心脏充血增加、右心房压力增加和中心静脉压力增加。由于心输出量减少而导致的肾功能变化导致肾静脉高压、肾静脉充血、肾纤维化增加，并最终导致肾功能丧失。肾静脉充血和最终肾功能丧失与（神经）激素反应和潜在改变的腹内和/或内脏压力相结合，可能导致液体超负荷和增加静脉回流，进而形成恶性循环。
而在RAAS系统激活中，促进（神经）激素失衡的关键介质包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 的激活增加，这导致血管紧张素 II (ang II) 和醛固酮增加，以及肾盐和水排泄减少。交感神经活动增加可进一步增强 RAAS 介导的体液超负荷并增加全身血管收缩。代偿机制导致肾脏和心脏纤维化增加，最终导致心脏和肾脏功能障碍。
此外，心血管疾病及其合并症，例如系统性动脉粥样硬化、糖尿病、动脉高血压、消瘦和恶病质，会导致心脏和/或肾功能障碍的发展和/或加速。心肾性贫血可进一步加速心脏和肾功能障碍，这可由血红蛋白、铁、胎球蛋白 A 和肾促红细胞生成素(EPO) 的减少和/或骨和矿物质紊乱引发。
以上信息可见下图（图3）：
图注：目前认为CRS主要涉及到了3个病理生理改变：①血流动力学改变；②交感神经激活和/或触发肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活；③心血管并发症。
图3：CRS的病理生理改变
CRS的诊断和管理
对于出现 AKI 或 CRS 的患者，需要仔细评估以确定病因，包括详细的病史和体格检查、容量状态评估、尿液分析和尿液显微镜检查，以及仔细审查用药史以评估使用肾清除和肾毒性药物。CRS的诊断主要依据心脏和肾脏的标志物，同时结合超声心动图、肾脏超声、容量状态评估等手段，重复跟对血流动力学和充盈灌注状态进行及时评估。
值得注意的是，AKI 的其他原因，例如血容量不足、肾毒素或由低血压和/或休克引起的急性肾小管坏死，不一定归类为 CRS，故在诊断的目的是对上述原因予以排查。
1 CRS诊断标志物
CRS的诊断标志物可见下表（表2）
表2 CRS诊断标志物
备注：AKI：急性肾损伤；HF：心力衰竭；ACS：急性冠状动脉综合征；CRS：心肾综合征；CKD：慢性肾脏病；cTn：心肌肌钙蛋白；BNP B型利钠肽；NF：核因子；sST2：可溶性肿瘤抑制因子2；I：白细胞介素；SCr：血肌酐；Cys-C：胱抑素C；TIMP：金属蛋白酶组织抑制剂CBP：胰岛素样生长因子蛋白7：NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白NAG:N-乙酰-K-D-氨基葡萄糖苷酶-1；KIM-1；肾损伤分子-1，L-FABP：肝型脂肪酸结合蛋白；H-FABP：心型脂肪酸结合蛋白。...：无
生物标志物可以提示早期心肾功能损伤，反应功能恢复和评价预后，同时能够作为区分 CRS 亚型和靶向治疗干预的依据。
2 影像学
①超声
超声心动图（ECG）能够评价血流动力学参数，包括 CVP、收缩期肺动脉压力、肺毛细血管楔压、左房压力和 CO。除了 CVP，其他有用的超声心动图测量包括与二尖瓣流入速度 (E) 相关的横向和间隔壁纵向运动 (E')。E/E' 比值与肺毛细血管楔压直接相关，E/E' >15 与肺毛细血管楔压≥18 mm Hg 相关。
肾超声和肾静脉血流模式探测 是鉴别肾静脉淤血的新工具，在心力衰竭患者中，在心脏充盈压增加前，血管扩张已经导致肾静脉血流不连续，且容易造成利尿剂抵抗。肾脏超声有助于了解肾脏大小、回声强度、皮质厚度以及异常皮质 - 髓质比率，帮助识别 1 型 CRS向 2 型 CRS 的迁延进展情况.应变分析散斑超声心动图可以更详细地分析左室射血分数正常时的心肌收缩功能，可能比普通超声心动图更有价值，包括对 4 型 CRS 的评价。使用肾脏超声有助于了解肾脏大小、回声强度、皮质厚度以及异常皮质 - 髓质比率，帮助识别 1 型 CRS向 2 型 CRS 的迁延进展情况。
②心脏磁共振成像（MRI）
用于评估心室尺寸和功能以及纤维化程度，但目前尚未普遍应用于CRS的临床诊断，其应用价值以及在未来心肾研究中作为心脏结构的辅助检查仍然有待进一步的探索。
3 生物阻抗矢量分析
生物阻抗矢量分析（BIVA）可以检测人体的水含量，它的原理是通过在腕背和同侧脚踝上放置一对电极，然后对身体施加 50 kHz 的电流来测量全身水分，其结果以图像形式表示（图 4），较短的向量与容量过载相关，而较长的向量相当于容量耗尽。BIVA 在区分急诊室患者由 HF 引起的呼吸困难与其他原因方面具有指导意义。BIVA 联合 BNP 能够指导 AHF 患者出院，预防大剂量利尿剂使用造成 AKI，以及预测患者再住院和心血管死亡事件。
图注：BIVA 的结果与健康参考人群的测量结果进行比较，并绘制为对应于第 50、75 和 90 个百分位数的椭圆。相位角对应于在不同相位中存储和随后释放的电流部分，并取决于细胞完整性、细胞膜渗透性和体内总水分。BNP：B型利钠肽；ECFV：细胞外液量。
图4 BIVA结果
4 血容量的监测和评估
目前CRS 的最佳全身血流动力学目标，在容量评估、干重、充血减轻等评价方法上仍然有待进一步的探索，但目前已经有一些新型的无创检测系统投入临床应用，有助于CRS的早期识别和动态监测。
CRS的治疗
治疗原则
➤维持容量、电解质、酸碱稳定
➤合理使用ACEI/ARB药物
➤连续性血液净化CRRT
目前容量管理仍然是CRS救治的主要手段，对于AKI和CRS患者而言，目前除支持治疗和容量管理外，尚没有任何特定疗法可降低AKI 和CRS相关的死亡率。
1 减轻淤血
利尿剂是治疗或不伴有 CRS的AHF 患者的基石。应用利尿剂后，心力衰竭症状有所缓解，但是短期或长期死亡率及再住院率没有改善。对于AHF 引起肾功能恶化（1 型CRS），与间断应用利尿剂相比，持续利尿剂的使用并不能更多的改善患者症状，同时也并未使肾功能恶化，即心力衰竭患者持续应用利尿剂可能不会造成 CRS，同时针对 AHF 的研究也表明，袢利尿剂本身可能不会导致生物标志物相关的肾损伤，因此 AHF 患者持续或大剂量应用利尿剂是安全的。但注意的是对于 CKD 4 期和 5 期的患者应用利尿剂还无明确临床证据。另外在使用利尿剂期间，医师必须注意患者可能会出现利尿剂抵抗。即在初始疗效后，由于制动现象和远端肾小管重塑，利尿剂变得不那么有效。应对策略包括增加剂量、频率和联合使用利尿剂治疗（表3）。
表3 利尿剂使用方案
超滤能够在利尿剂抵抗的情况下降低容量负荷，减少低钾血症的发生，减少肾素、血管紧张素和醛固酮的释放，促进钠的排出，单独的超滤是治疗利尿剂抵抗性心力衰竭和难治性 CRS的潜在选择。对于心力衰竭患者启动超滤，目前尚无广泛接受的标准，研究一般都表现出更大的充血和超滤随后再住院率较低，但在患者肾功能或死亡方面无改善。对于尽管肾功能良好但液体过多但利尿剂抵抗严重的患者可以考虑进行超滤。
2 神经激素调节与血管舒张及肌力治疗
正性肌力药有可能通过改善 CO 和减少静脉充血来改善 1 型 CRS，提高 1 型 CRS 患者心输出量，降低静脉淤血。特定的正性肌力药如多巴胺具有直接的肾脏作用，可能额外导致 1 型 CRS 的改善，虽然能够直接作用于肾脏，但是其对于长期预后没有改善。这可能是由于心律失常、缺血和长期心肌功能恶化导致的。目前只有托伐普坦和奈西立肽被美国食品和药物管理局批准使用，并且仅限于特定的临床情况。
3 慢性CRS应用RAAS抑制剂
ACEI/ARB/ARNI：虽然 RAAS 抑制剂能够延缓肾功能进展，但是 SCr 水平会影响 RAAS 抑制剂的应用。多项研究均显示心力衰竭患者和肾损伤患者应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）能够有所获益。
脑啡肽酶/肾素-血管紧张素抑制剂：OVERTURE和PARADIGM-HF试验都表明在接受脑啡肽酶/RAAS 联合抑制剂治疗的患者的死亡或 HHF 复合结局在数值上均有所降低，与依那普利相比，沙库巴曲/缬沙坦治疗导致 eGFR 的下降速度较慢。
盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）：ACEI/ARB/ARNI对 于 完 全 抑 制 RAAS 的 长 期效应是有限的，其主要在于发生醛固酮逃逸现象，最终导致醛固酮水平增加。盐皮质激素受体拮抗剂 (MRA)，当添加到 ACEI/ARB 中时，可以提供更多的 RAAS 抑制，并具有潜在的长期心肾益处。但是心力衰竭合并晚期CKD 患者应用 MRA 的长期临床研究有限。由于排除了中重度 CKD，MRA 对慢性 CRS 的高钾血症的影响暂不清楚。
β-肾上腺素能阻滞剂：已在众多 RCT 中得到评估，并显示可改善 NYHA 分级和 LVEF，减轻症状，减少住院负担，并延长生存期。已显示可降低 HF 死亡率的 β-受体阻滞剂包括美托洛尔和比索洛尔（β-1 受体阻滞剂）和卡维地洛（α-1、β-1和 β-2 受体阻滞剂），并被推荐为 1A 类证据。
4 2型糖尿病的心肾结局管理
钠 - 葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂降低 2 型糖尿病的心肾事件。此外，胰高血糖素样肽（GLP）-1 抑制剂、二肽基肽酶（DDP）-4抑制剂等应用于 2 型糖尿病治疗中，均有降低心肾事件的研究结果报道。此外，GLP-1 激动剂、DPP-4 抑制剂在应用于糖尿病的CRS患者也在临床试验当中。
5 持续性血液净化
在强力利尿、血管扩张、正性肌力等药物治疗无效时，应尽早行血液净化治疗，以此免失去最佳治疗时机。在心肾功能稳定后，逐渐过渡到药物治疗，以增加药物的敏感性和有效性. 传统上，对 AKI 或 CRS 危重患者启动紧急 RRT 的决定是基于标准的“AEIOU”适应症：酸中毒、电解质紊乱、中毒、容量超负荷和尿毒症，但JACC发布的声明建议CRS开始连续RRT (CRRT) 的最常见指征是具有血流动力学不稳定的医学上难治性容量超负荷（表4）。
表4：JACC发布的《严重急性肾损伤和难治性心肾综合征的现代管理》推荐CRRT适应症
值得注意的是，开始肾脏替代治疗 (RRT) 时，应考虑更广泛的临床背景、可通过 RRT 改变的条件的存在以及实验室检查的趋势，而不是单一的通用阈值（例如，血尿素氮或肌酐）。
6
其他
CRS 的治疗还包括 CKD 患者安装植入式心律转复除颤器、心脏再同步化治疗、心脏或肾脏移植、机械支持治疗等，需要根据患者具体病情进行治疗。
展望未来
在过去的十年中，全球在简化心肾医学的多学科方法方面取得了一些进展。其中包括建立疾病定义和特定命名法、了解涉及心肾疾病的双向串扰的病理生理学、开发新的生物标志物以检测早期损伤和帮助预后，以及引入新的成像技术。然而，CRS患者仍然存在高住院率、症状负担和死亡率。为此JACC提出7个CRS当前诊断以及未来中的重点关注的方向并和总结：
➤在急性失代偿性HF利尿的情况下，将真正的AK与血清肌酐波动的功能性原因区分开来对于确保提供目标导向的药物治疗至关重要。
➤确定导致利尿剂抵抗的因素是优化CRS缓解充血的关键步骤。
➤心脏和肾脏损伤的生物标志物代表了评估肾功能受损的HF诊断算法的一个新维度，并提供了急性和慢性CRS的预后价值。
➤缺乏针对肾功能中度至重度下降的慢性CRS进行目标导向药物治疗的髙质量数据。它们代表了未来研究的研究领域
➤心脏装置治疗需要多学科方法来减少HF和CKD患者的心律失常负担
➤对于心衰和晚期CKD双重负担的患者，姑息治疗是一种未被充分利用的策略。
➤心脏肾脏病学多学科方法对于CRS患者的联合管理至关重要。
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