中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院妇产科 郁琦
1月26日，浙江省卫生计生委通报浙江省中医院艾滋病毒院内感染重大医疗事故，事件引起社会各界广泛关注。除事件涉及的不规范操作等问题外，患者本身接受的“生殖抗体免疫治疗”的有效性、安全性问题也值得思考。这种曾被使用、而后被国外药监部门叫停的治疗方法，目前在国内医院（甚至包括一些三甲医院）却仍被使用。那么，一些医生对该疗法的认知是否准确？本期“原来如此”栏目邀请北京协和医院妇产科副主任郁琦教授解析反复流产免疫治疗是否有据可依。
反复流产的定义及病因
定义 多次自然流产可称为反复流产（RPL）。对于RPL的定义，世界各国略有差异：美国生殖医学学会（ASRM）的标准是，2次或2次以上失败妊娠；英国皇家妇产科医师学会（RCOG）则定义为，有生育史的女性出现2次或2次以上连续自然流产，无生育史的女性出现3次或3次以上连续自然流产。在我国，通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为反复流产，但大多数专家认为，连续发生2次流产即应加以重视，并予以评估，因其再次出现流产的风险与3次流产者相近。
病因 RPL病因复杂，容易复发，加之我国目前高龄生育人数增加，RPL会进一步延缓生育年龄，随之将带来一系列更复杂的远期问题。
约50%RPL患者的病因是可以解释的：大多数系遗传缺陷所致；其他已知病因包括解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫疾病等。但在另外50%的病例中，病因仍不清楚，称为不明原因性RPL。
较多研究结果显示，大量原因不明的妊娠失败，是母亲对胎儿体内的父系抗原产生同种异体免疫反应的结果。目前已知这一免疫调节过程涉及母-胎界面滋养细胞的人白细胞抗原（HLA）-G、HLA-C和HLA-E的表达，蜕膜自然杀伤细胞及其相关免疫抑制因子的表达等。同时，母体血清中存在一种或几种能够抑制免疫识别和免疫反应的封闭因子，也称“封闭抗体”。如果封闭抗体缺失或“失职”，母体免疫耐受状态出现失衡，胚胎会遭受母体的免疫攻击而被排斥。但是目前针对封闭抗体的检查方法本身并不准确，还不能作为检测指标。
反复流产的免疫疗法
主动免疫治疗 针对RPL的免疫治疗始于1981 年，美国两位医生开始对封闭抗体缺乏的RPL患者进行淋巴细胞免疫治疗（LIT）。其采用患者丈夫或无关第三者外周血中提取的淋巴细胞进行主动免疫治疗，目的是使患者体内产生封闭抗体。结果显示，接受治疗的4名妊娠期患者有3名妊娠成功，分娩出健康婴儿。此后陆续有文章提出，免疫治疗能够显著提高成功妊娠及生育的比例，引起广泛关注。
被动免疫治疗 除上述主动免疫方式外，还有应用静脉丙种球蛋白（IVIG）被动免疫治疗RPL的方式，其治疗机制为降低细胞毒性T细胞的毒性和数量、增强或增加抑制性T细胞的功能和数量、降低自然杀伤细胞毒性、调节细胞因子平衡等。这种治疗方式作用效果快，但维持时间短，且存在很大争议。有小型对照试验证实这种方式对于反复流产安全有效，但亦有学者认为应用IVIG治疗是无效的，且存在治疗指征不明确、缺乏合理用药方案以及剂量、潜在血源性感染风险、价格昂贵等问题。
RPL免疫治疗：猜想有余，证据不足
两种RPL免疫治疗方法在全球已应用多年，但由于相关研究均存在各自的研究缺陷，导致其疗效差异显著。而且随着RPL免疫治疗的广泛开展，质疑声也越来越多——此方法的提出只是一种源自“临床经验”的猜想，一直未被证实。鉴于争议较大，国外开展了许多大型临床试验以期证实免疫治疗RPL是否有效。
RPL免疫治疗研究进展
规模较大的一项对照试验为1999年《柳叶刀》（Lancet）杂志发表的一项研究。该研究纳入171例RPL女性，86例接受免疫治疗，85例接受安慰剂治疗。结果显示，接受免疫治疗的受试者中，31例成功妊娠，成功率为36%。然而，接受安慰剂治疗的受试者中，有41例成功妊娠，成功率为48%，反而高于免疫治疗组。随后陆续有研究进一步证实了该结果。
由于效果不确切，且操作过程中极易造成交叉感染，2002年，美国食品与药物管理局（FDA）在美国叫停该疗法。2011年，RCOG发表指南，认为LIT和IVIG等免疫疗法不能显著提高RPL患者活产率，因此不建议对RPL患者常规行免疫治疗。Up to Date数据库最后更新于 2017 年 1 月 20 日的相关条目中，也明确指出，免疫治疗对于RPL患者无效。综合来看，目前权威研究一致认为，对于RPL来说，免疫治疗无效。
中国在20世纪90年代末开始初步试验针对RPL的不同方式免疫治疗。其实早在1991年，一项来自台湾的针对中国患者的研究就已指出，免疫治疗对RPL的疗效并不确定。但直到目前，国内绝大多数关于RPL免疫治疗的文献所得出的结论都是“安全可靠”，且其妊娠成功率普遍高于国外研究。
面临问题与挑战
RPL免疫治疗最早起源于美国，但是由于效果不明显以及存在安全性问题而被叫停。国内许多医生也仅仅是依据个人经验推断其有效，并没有大规模临床对照试验的循证医学证据证实其疗效。如今，RPL免疫治疗仍旧面临如下诸多问题：机理不清、可能存在交叉感染风险、各研究结果差异较大（有些研究的对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有些研究的对照组无任何治疗）。
虽然理论上免疫治疗对于RPL可能有一定作用，但目前其确切治疗方法和治疗效果尚不明确，作为其疗效评价指标的“封闭抗体”的准确性尚不确定，免疫治疗能够改善患者哪些指标也不清楚。如果想验证或者改进RPL免疫治疗方法而进行临床研究，应当严格按照临床试验审批流程，做到患者充分知情同意，还要告知相关风险，如感染血液传播疾病风险等。
《中国医学论坛报》3月2日A3，“原来如此”栏目
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