两款PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂纳武单抗（Opdivo）和派姆单抗（Keytruda）在国内获批，让许多身处在绝望里的癌症患者终于看到了希望，对于两款药给予了极大的期盼，两款抑制药虽然适用于多种癌症治疗，但是也可能对你并没有太大的效果，要知道，癌症之所以是绝症，就是因为癌症的复杂性，不像感冒发烧，吃吃药打打针就能解决，PD-1/PD-L1免疫疗法是过去几年研发最成功的癌症疗之一，但对于大多数实体瘤患者，盲吃的有效率却只有20%。临床中有必要利用有效、可靠的生物学标志物（Biomarkers）筛选优势人群。
肿瘤标志物是什么
肿瘤标志物又称肿瘤标记物，是指由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。这些肿瘤标志物存在于癌症患者体内的组织、体液和排泄物中，我们可以通过医学上的检测手段检测到他们，对于免疫治疗来说，我们所熟悉的PD-L1、MSI、TMB算是最主流的生物标记物了。
PD-1/PD-L1两者有何区别
对于没有医学知识的患者或者家属来说，咋一看PD-1和PD-L1有些懵圈，虽然我们在生活中经常会听到，但是往往很多人都搞不清楚他们究竟指的是什么？首先PD-1是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体，PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子，PD-1主要在激活我们免疫系统中的T细胞和B细胞中表达，是激活型T细胞的一种表面受体，而且PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。简单来说也就是指机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路被激活，PD-L1与PD-1联接后，T细胞功能被抑制，不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。
而PD-L1是最重要的免疫检查点蛋白之一，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，也就是说 PD-L1表达越高，那么治疗有效的机会就将大大增加。PD-L1高表达即对免疫疗法敏感，则免疫检查点抑制剂效果更好。反之，如果PD-L1低表达或不表达，就很有可能造成抑制剂效果无效。
微卫星不稳定性（MSI）检测
大量研究表明，微卫星不稳定（MicrosatelliteInstability, MSI）是由错配修复 (MMR) 基因发生缺陷引起的，与肿瘤的发生密切相关。2017年5月，Pembrolizumab获FDA批准用于治疗MSI-H/dMMR的实体瘤患者。这是FDA首次不依照癌种而是依照生物标志物核批的抗肿瘤疗法。并且2017版NCCN指南推荐PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的末线治疗。
该标志物对免疫疗法指导性意义：
MSI—H：高，对免疫疗法更加敏感，更能从免疫检查点抑制剂获益；
MSI—L：低，对免疫疗法不敏感，不太可能获益；
MSS：稳定，对免疫疗法不敏感，不太可能
肿瘤基因突变负荷（TMB）检测
肿瘤基因突变负荷(TumorMutation Burden) 是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的碱基突变数量，包括替换、插入/缺失等各种形式的突变。
大家都知道，免疫系统就是志在清除异已，而肿瘤免疫治疗的精髓就是通过各种方法唤起、加强机体的免疫系统对肿瘤进行杀伤。肿瘤细胞基因组中累积的突变数目越多，产生的突变相关新抗原（肿瘤免疫的靶点）也越多，从而可以激活更多的T细胞，产生更强大的免疫反应。因此TMB越高，肿瘤就越有可能对免疫治疗有效。
需要说明的一点是，在强调TMB对免疫治疗指导作用的同时，并不能忽略肿瘤驱动基因（如EGFR、ALK、ROS1等）突变在肿瘤靶向治疗中的指导作用。通常，TMB主要用于驱动基因野生型患者免疫治疗的指导，而肿瘤驱动基因突变型患者依然要用靶向药物来治疗。
具有高TMB的肿瘤可能含有新抗原，并且可能对免疫疗法有更好的反应。肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。
目前，部分临床数据证实，这些肿瘤标记物的高低都可能与免疫治疗效果有关，但也不是绝对的关系。所以大家可以作为参考指标，但并不作为定性的结果。
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