糖尿病肾病（DKD）是糖尿病患者最常见的并发症之一，也是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因之一。由于肥胖和糖尿病日益高发，DKD患者也越来越多。目前的治疗重点是控制传统危险因素，诸如高血糖和高血压等。在这种情况下，药物再利用是一种经济、可行的方法。
2022年5月19日，CKJ刊登了来自西班牙专家的综述。该综述表明外周动脉疾病用药——已酮可可碱可有效保护糖尿病患者的肾脏，是治疗DKD的候选药物。
30年老友，新的认识
已酮可可碱是一种具有血液流变学作用的抗炎甲基黄嘌呤衍生物，在30多年前就被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗周围血管疾病引起的间歇性跛行。已酮可可碱可降低血液黏度、红细胞聚集，减少红细胞硬度和血小板的聚集。这些药理作用可以提高患者血流通畅度，保护患者心血管健康。然而，这位“老友”其实还有保护肾脏的功效，应该对其有新的认识。
由于已酮可可碱可使患者血流通畅，有降低肾小球压力的潜力。早在1982年，有些学者就给出了已酮可可碱保护患者肾功能的首个临床证据。在这项研究中，糖尿病患者每日服用300mg的已酮可可碱，三周后，患者的估算肾小球滤过率（eGFR）得到改善、蛋白尿减少。最近，还有研究表明，已酮可可碱具有抗炎、抗增殖和抗纤维化的作用。
在1999年至2006年期间，针对已酮可可碱能否改善DKD患者的肾功能，共有5项开放标签临床试验进行了验证。
第一项研究：Navarro等人报告，对于合并糖尿病的晚期慢性肾脏病（CKD）患者而言，与对照组相比，已酮可可碱（400mg/d；6个月）可使血清肿瘤坏死因子（TNF）α和尿蛋白水平分别下降42.2%和59.3%。
第二和第三项研究：在此之后的2项研究表明，对于有卡托普利治疗史的2型糖尿病合并CKD患者而言，已酮可可碱与肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂（RAASi）合用或优于单独使用RAASi。
第四项研究：Navarro等人再次证明，在已有RAASi治疗史的糖尿病患者中，同时服用已酮可可碱和RAASi可显著降低血清和尿TNFα水平，而只接受RAASi治疗的患者中没有显著变化。研究人员认为，已酮可可碱降低蛋白尿水平的原因与尿TNFα水平降低相关。
第五项研究：Rodriguez-Morán等人进行了随机对照试验，对于未接受RAASi治疗的非高血压微量蛋白尿2型糖尿病患者而言，已酮可可碱可降低高分子量和低分子量的尿蛋白水平，分别降低73.8%和86.4%。
迄今为止，评估已酮可可碱对DKD患者肾功能保护作用的最重要的随机临床试验为2015年发布的PREDIAN研究。该研究纳入169例CKD3~4期合并2型糖尿病的患者，这些患者已有RAASi治疗史，但依然有蛋白尿。患者被随机分为已酮可可碱组（已酮可可碱1200mg/d，RAASi最大耐受剂量）和对照组（RAASi最大耐受剂量）。随访2年后，研究者发现组间eGFR平均差异为4.3ml/min/1.73㎡。与基线相比，对照组蛋白尿增加5.7%，而已酮可可碱组蛋白尿减少了14.9%。此外，已酮可可碱组的eGFR在第6个月时下降速率减慢，1年后与对照组达到统计学差异，提示已酮可可碱的治疗效果可能需要更长期的观察。此外，已酮可可碱组尿TNFα下降了10.6%，但对照组无变化。
最近的两项meta研究的分析表明，已酮可可碱可有效降低蛋白尿，并且1型糖尿病、基线蛋白较高和早期肾功能损害的患者获益更加明显。而且已酮可可碱 RAASi则可降低CKD 3~5期患者的蛋白尿，同时延缓肾功能下降。
知根知底，了解机制
已酮可可碱作为一种甲基黄嘌呤衍生物有多种生理作用，包括抑制磷酸二酯酶（PDEs）。PDEs可水解环腺苷3'，5'-单磷酸（CAMP），即重要的细胞内第二信号信使。高水平CAMP会促进蛋白激酶A（PKA）的激活，导致不同效应因子磷酸化，最后抑制了参与蛋白尿和肾纤维化的信号通路。
目前的研究表明，PDEs已成为治疗CKD进展药物的理想干预靶点。而PDEs有11个基因家族（PDE1~PDE11），每个家族包含1~4个不同的基因，总计有20多种基因编码和60多种不同的PDE亚型。体外研究显示已酮可可碱主要抑制PDE3和/或PDE4同工酶，即与炎症反应相关。在实验模型中，已酮可可碱可调节炎症因子出发的信号通路或成分。在月牙形肾小球肾炎大鼠模型中，已酮可可碱可抑制剂肾脏TNFα、ICAM-1、RANTES、MCP-1和OPN，进而发挥抗炎和免疫调节作用，抑制进行性肾损伤。此外，对于糖尿病大鼠模型而言，已酮可可碱也能降低促炎因子在大鼠肾脏中的表达，改善肾肥大和钠潴留。
除此以外，已酮可可碱可能对DKD还有一个意想不到的有益作用，那就是增加Klotho蛋白水平。Klotho蛋白是一种重要的矿物质代谢调节剂，主要表达于肾小管上皮细胞。Klotho蛋白具有抗衰老和保护肾脏的功效，而可溶性Klotho蛋白存在于脑脊液、尿液和血液中。研究证明随着CKD的进展，Klotho蛋白水平会逐渐下降。事实上，在早期DKD患者的肾活检样本中，Klotho蛋白水平较低。简而言之，Klotho蛋白水平与炎症水平呈负相关关系。而PREDIAN研究的事后分析发现已酮可可碱可提高患者Klotho蛋白水平，这表明已酮可可碱或许还能降低CKD或DKD患者的炎症反应水平。
总的来说，已酮可可碱不仅仅有利于外周动脉疾病，也可能会有利于DKD乃至CKD患者的肾功能。
参考文献：
1.JavierDonate-Correa, Maria Dolores Sanchez-Nino, Ainhoa Gonzalez-Luis, et al. Repurposingdrugs for highly prevalent diseases: pentoxifylline, an old drug and a newopportunity for diabetic kidney disease. Clinical Kidney Journal, 2022; sfac143.
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