作者：春兰秋桂
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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的每年预计新发病例为15万，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%，患者通常表现为进行性淋巴结肿大或结外受累，一经诊断需要立即进行治疗。大多数DLBCL患者起病时均处于晚期，通过标准的免疫化疗方案R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松）仅可以治愈近60%的患者。精确的病理诊断及分子分类是优化DLBCL治疗方案，进一步提升疗效的关键，本文旨在汇总DLBCL的病理特征及分子分类。DLBCL的病理诊断
大B细胞淋巴瘤的诊断取决于组织病理学的诊断，需要专业的血液病理学专家对切除的组织标本进行详细评估，进而做出最准确的诊断。除了组织形态特征外，精准的亚型分类还需要进行相应的特殊检查，包括免疫组织化学（IHC）、流式细胞术（FCM）、荧光原位杂交（FISH）和分子检测。另外，通过细针穿刺获得的活检标本不足以进行准确的病理评估。因此，只有在完整淋巴瘤病灶切除活检不可行的情况下才选择进行穿刺活检。
2017年世界卫生组织（WHO）对大B细胞淋巴瘤的分类进行了更新，其中最常见的是弥漫性大B细胞淋巴瘤（非特指型）（DLBCL-NOS）。本文主要关注DLBCL-NOS（下文简称为DLBCL）的病理诊断及特征。
DLBCL的病理特征及分类
基因表达谱（GEP）描述了DLBCL的两种不同的分子亚型，即生发中心B细胞样（GCB）亚型和活化的B细胞样（ABC）亚型；另外，10％-15％的病例无法分类。目前认为，这些亚型来自淋巴样分化的不同阶段（起源细胞），具有单独的致癌机制。ABC亚型的DLBCL患者预后较差，其3年无进展生存（PFS）率约为40％-50％，而GCB亚型患者的3年PFS率为75％[1-2]。
DLBCL的ABC亚型的特征是慢性B细胞受体信号转导和核因子κB的激活，而GCB亚型表达的是生发中心B细胞中常见的基因，包括BCL6和EZH2。这种表型上的区别，使得靶向药物可能在一种亚型中具有优势的活性。基于免疫组织化学的算法（例如Hans算法）可将DLBCL病例分为GCB和非GCB（non-GCB）亚型（后者包括ABC亚型和大多数未分类病例），尽管这些算法仅提供了近似的基因表达谱分析，但存在错误分类的风险[3]。
随着近年来研究者们对DLBCL分子畸变（包括基因突变和拷贝数获得或缺失）的深入分析，提出了独立于细胞起源之外的针对DLBCL的新分子分类法（图1）[4]。这些新近提出的分类方案可能会更好地描述DLBCL患者的生物异质性，为其个体化的治疗提供了更大的潜力。
图1：DLBCL新分子分类
除了上述DLBCL相关的分子异质性外，还可通过FISH检测具有临床意义的复发性遗传重排。在12％的病例中可见MYC重排，而MYC重排与BCL2和/或BCL6重排见于4％-8％的病例，其中大多数是GCB亚型，BCL2重排仅发生在GCB亚型。这些病例现在被分类为“伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高度B细胞淋巴瘤”，通常称为双或三打击淋巴瘤，并与R-CHOP治疗预后不良相关。有研究表明，在双或三打击高级别B细胞淋巴瘤中，预后最差的是存在MYC与免疫球蛋白基因伴侣易位[5]。有回顾性研究表明[6]，这类患者经R-CHOP方案治疗效果差，这促使了人们不断探索新的治疗方法，例如DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素与利妥昔单抗），或可改善患者的结局。因此，目前建议在适当的情况下使用DA-EPOCH-R治疗双或三打击高级别B细胞淋巴瘤患者。
FISH检测到的双或三打击高级别B细胞淋巴瘤相对罕见，相比通过IHC分析测得的MYC蛋白过表达情况发生在约45％的病例中，而BCL2蛋白的过表达发生在约65％的病例中。并且在约30％的DLBCL病例中同时发生MYC和BCL2的过表达，被称为双表达淋巴瘤。双表达淋巴瘤与MYC或BCL2蛋白的单纯过表达或无过表达的患者相比，预后较差[7]。
DLBCL流行病学特征
诊断为DLBCL的中位年龄为60岁；30％的患者年龄超过75岁。尽管目前大多数患者没有淋巴瘤病史，但DLBCL可能是由潜在的已知或隐匿性低级B细胞淋巴瘤转化而来。流行病学研究支持DLBCL的复杂和多因素原因，风险因素包括遗传特征、临床特征和免疫失调，以及病毒、环境或职业暴露[8]。尽管DLBCL不被认为是遗传性疾病，但是全基因组关联研究已经确定了多个遗传易感基因座，这暗示了与免疫功能有关的途径。
参考文献：
1. Lenz G, Wright G, Dave SS, et al. Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. N Engl J Med 2008;359:2313-23.
2. Scott DW, Mottok A, Ennishi D, et al.Prognostic significance of diffuse large B-cell lymphoma cell of origin determined by digital gene expression in formalin-fixed paraffin-embedded tissue biopsies. J Clin Oncol 2015;33:2848-56.
3. Meyer PN, Fu K, Greiner TC, et al. Immunohistochemical methods for predicting cell of origin and survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab. J Clin Oncol 2011;29:200-7.
4. Laurie H. Sehn, and Gilles Salles. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021;384:842-58.
5. Rosenwald A, Bens S, Advani R, et al. Prognostic significance of MYC rearrangement and translocation partner in diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium. J Clin Oncol 2019;37:3359-68.
6. Petrich AM, Gandhi M, Jovanovic B, et al. Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in double-hit lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood 2014;124:2354-61.
7. Johnson NA, Slack GW, Savage KJ,et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and
prednisone. J Clin Oncol 2012;30:3452-9.
8. Cerhan JR, Kricker A, Paltiel O, et al.Medical history, lifestyle, family history,and occupational risk factors for diffuse large B-cell lymphoma: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. J Natl Cancer Inst Monogr 2014;2014:15-25.
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