妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）是妊娠期最常见的肝脏疾病，不同国家报告的发生率在0.2%~2%之间。在部分人群和多胎妊娠女性中，报告的发生率高达22%。ICP的特征为：作者：蓝鲸晓虎
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i）妊娠中期和晚期出现其他原因不明的瘙痒；
ii）胆汁酸（bile acid, BA）升高（10–14 mmol/L；需多次检测）和/或转氨酶升高；
iii）分娩后数周内症状自发缓解和生化指标完全恢复正常；
约80%的患者转氨酶AST/ALT升高。由于孕晚期胎盘型同工酶（PALP）大量存在，碱性磷酸酶（ALP）诊断价值有限。γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平通常正常。10%-20%的ICP患者中发现胆红素升高，可能提示病情严重。诊断ICP前需排除病毒性肝炎等其他肝病。
临床表现
ICP多见于高龄产妇。80%的患者在妊娠第30-32周出现瘙痒，但部分患者在孕早期即可出现。ICP患者表现为难以抗拒的搔抓欲望，但除表皮剥脱外，无皮肤改变，手掌和足底尤其受累，夜间瘙痒程度最严重。
病因和发病机制
ICP的病因十分复杂，包括内分泌、遗传和环境因素。
1.胆汁酸和激素
ICP多见于孕晚期和多胎妊娠，且高剂量口服避孕药（含雌激素）或孕激素治疗可诱导胆汁淤积，表明性激素在ICP的发展中起重要作用。此外，在ICP患者中还发现孕酮和胆汁酸代谢的特异性变化——硫酸化孕酮代谢物的合成增加和胆汁排泄受阻同时存在。
BA是反映ICP最敏感的指标，胆酸/鹅去氧胆酸（CA/CDCA）比值升高是ICP的特异性变化。
在接受熊去氧胆酸（UDCA）治疗期间，患者尿液中硫酸化黄体酮代谢物的排泄减少间接表明其经胆汁排泄增加，与瘙痒改善相关。
胆汁酸合成受到核胆汁酸受体法尼酯X受体（FXR）的密切调控，硫酸化黄体酮代谢物可抑制肝脏摄取胆汁酸，并通过抑制FXR依赖性途径减少其排泄。最近的研究表明，包括ICP在内的胆汁淤积性肝病中的瘙痒可能是由磷脂代谢物如溶血磷脂酸引起的。
2.遗传因素
ICP有时呈家族性发生，表明该病的遗传易感性，患ICP女性的姐妹患此病的风险增加12倍。在ICP女性中发现了编码胆汁酸和磷脂转运蛋白ABCB4、ABCB11、ATP8B1（ABC，ATP结合盒）及其调节核FXR的基因杂合子突变和多态性，尤其是ABCB4（MDR3，多药耐药相关蛋白3），伴或不伴血清GGT水平升高。
当妊娠期间产生的高激素水平超过转运蛋白分泌底物的能力时，小管转运蛋白的轻度功能异常（在非妊娠期不会引起问题）可能导致胆汁淤积。一项大型队列研究确定了ABCB4和ABCB11（V444A多态性）位点周围常见变异在ICP易感性中的关键作用。
参与胆汁酸稳态的主要肝脏摄取和输出蛋白及其底物特异性的示意图
胆汁酸的合成和稳态受到核激素受体法尼酯X受体(FXR)的严格调控。细胞内BA浓度升高时，FXR通过启动子特异性抑制因子SHP下调(⊥)合成和摄取，并上调(→)输出。孕烷X受体(PXR)和组成型雄烷受体(CAR)也在胆汁酸稳态中发挥作用，调节替代途径。在几种肝胆转运蛋白（FIC1, BSEP, MDR3, MRP2等）中发现了诱发ICP的遗传变异。绿色椭圆形表示小管输出，红色椭圆形表示肝窦摄取，蓝色椭圆形表示在胆汁淤积诱导的替代输出途径。
3.环境因素
缺乏硒被认为是促进ICP的环境因素。ICP的发生与低水平的1,25-二羟维生素D之间存在相关性，可能为冬季ICP发生率较高的原因。
ICP对胎儿和母体的风险
1.对胎儿的影响
ICP与早产和不良围产期结局相关，包括胎死宫内(IUFD)。体外实验和动物研究显示，胆汁酸升高可能通过增加催产素活性导致早产，并可能通过诱导绒毛膜静脉血管收缩、胎盘氧化应激和胎肝细胞凋亡增加或触发胎儿心肌细胞心律失常，在不明原因的IUFD中发挥作用。此外，ICP患者的胎盘形态发生典型变化。
母体血清BA> 40 mmol/L时，胎儿风险显著增加。
一项大型前瞻性观察性研究在45485例妊娠中诊断693例ICP，发现母体血清BA每增加1 μmol/L，自发性早产、窒息事件（定义为因窒息转为剖宫产、5min Apgar评分<7或脐动脉pH <7.05）、羊水和/或胎盘和胎膜粪染的风险增加1%-2%。
英国队列研究中重度ICP（BA>40μmol/L）患者血清BA水平与不良围产期结局之间关系(n=664)
2.对孕妇的影响
对母体而言，长期严重的胆汁淤积可能并发脂肪泻和维生素K缺乏，导致产后出血。ICP对患者的影响不会随着分娩而自发消失，研究表明ICP女性患丙型肝炎、肝硬化、胆结石、肝癌等肝胆疾病的风险增加3-5倍，与ICP发生年龄、妊娠次数无关。
还发现ICP女性后来被诊断为免疫介导疾病的风险增加约25%，尤其是糖尿病和克罗恩病。晚期心血管疾病的风险也有小幅增加，特别是合并先兆子痫的ICP女性。ICP还与妊娠期糖尿病（GMD）有关，GDM使ICP风险增加约3倍。
ICP的治疗手段
1.产科干预
提前终止妊娠是被广泛采取的一种保守治疗措施。在妊娠第37周前进行引产可能预防延长妊娠引起的产科并发症并可能降低死产的风险，尽管这一举措缺乏指南的支持。
最近来自美国加利福尼亚州的一项大型回顾性队列研究得出结论，与期待疗法相比，在妊娠36周时分娩（包括超过该时段诊断的ICP），将降低围产期死亡风险。
2.内科治疗
ICP药物治疗的主要目标是缓解瘙痒。欧洲肝脏研究协会(EASL)指南建议将熊去氧胆汁酸（UDCA）作为ICP的一线治疗，UDCA也可改善肝功能。其他胆汁淤积性疾病的经验性治疗包括：
➤考来烯胺、瓜尔胶和活性炭：结合肠内胆汁酸；
➤ 纳洛酮和昂丹司琼：分别为阿片类和5-羟色胺受体激动剂；
➤腺苷蛋氨酸(SAMe)：增强激素代谢产物的甲基化和胆汁排泄；
➤地塞米松：抑制胎儿雌激素的产生；
➤苯巴比妥和利福平：CYP450酶诱导剂，解毒疏水性胆汁酸，
➤依泊二醇：恢复肝细胞膜流动性。
根据Cochrane系统评价的结果，没有足够的证据表明SAMe、瓜尔胶、活性炭、地塞米松、消胆胺、丹参、茵陈蒿汤、胆泻灵和益肝灵或益肝灵单独或联合治疗ICP有效。
（1）熊去氧胆酸
UDCA是一种三级天然亲水性胆汁酸，占人体生理胆汁酸池的3%-5%，可被用于各种胆汁淤积性疾病，是原发性胆汁性肝硬化的一线治疗药物。在早期阶段，UDCA可能保护损伤的胆管细胞免受胆汁酸的毒性作用。在ICP中，刺激受损的肝细胞分泌对于快速缓解瘙痒和改善血清肝功能检查结果至关重要。
UDCA可增加胎盘胆汁酸转运蛋白及其调节核因子的表达，可能增强母体-胎儿胆汁酸转移，并降低脐带血、羊水和初乳中的胆汁酸水平。还发现UDCA可纠正ICP中的反向胎儿-母体胆汁酸梯度。
UDCA的给药方式为10-15 mg/kg/d，直至分娩。应逐渐增加剂量（最大剂量为2g/d），值得注意的是，治疗开始时瘙痒可能会恶化，且极少出现瘙痒完全缓解。
（2）抗组胺药和维生素K
抗组胺药虽然不能直接改善瘙痒，但其镇静作用能减轻因瘙痒对夜间睡眠的影响，尤其
对夜间瘙痒有效。
维生素K应在长期胆汁淤积伴可能吸收不良时补充。当国际标准化比值升高时，提示Vit K缺乏，应静脉给予10 mg Vit K替代治疗（口服Vit K无效）。
考来烯胺可能引起维生素K吸收减少，造成凝血时间延长，且其对瘙痒的作用尚不明确，常见不良反应（便秘、口感差），不推荐用于ICP治疗。
（3）利福平
根据EASL指南，利福平是胆汁淤积瘙痒症的二线治疗药物，与UDCA产生互补相应。如果在转氨酶控制尚可的情况下仍存在严重瘙痒，可在UDCA中加入利福平。起始剂量600 mg/d，连续3-4天后，如果瘙痒改善，可逐渐减量。治疗1周仍无改善者应停用利福平。
一项对27例ICP女性（涉及28次妊娠）的研究表明，UDCA 利福平联合治疗对UDCA治疗无效的重度ICP有效，无论是瘙痒改善还是血清胆汁酸降低的程度。
（4）分娩后避孕
尽管雌激素与ICP相关，但有ICP既往史的女性可能使用复方口服避孕药。但是，应告知这些女性在使用复方药丸时存在瘙痒和肝酶升高的风险。一旦分娩后肝功能检查恢复正常，可以开始使用低剂量雌激素或仅含孕激素的产品口服避孕药。
参考文献
1. Marschall HU. Management of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015; 9(10): 1273-9.
2. Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2014 Jul; 124(1): 120-33.
3. 朱梦姝, 刘志峰. ABCB11基因突变导致肝内胆汁淤积机制研究进展[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2017, 32(7): 551-554.
4. Abu-Hayyeh S, Martinez-Becerra P, Sheikh Abdul Kadir SH, Selden C, Romero MR, Rees M, Marschall HU, Marin JJ, Williamson C. Inhibition of Na -taurocholate Co-transporting polypeptide-mediated bile acid transport by cholestatic sulfated progesterone metabolites. J Biol Chem. 2010 May 28; 285(22): 16504-12.
5. Abu-Hayyeh S, Papacleovoulou G, Lövgren-Sandblom A, Tahir M, Oduwole O, Jamaludin NA, Ravat S, Nikolova V, Chambers J, Selden C, Rees M, Marschall HU, Parker MG, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy levels of sulfated progesterone metabolites inhibit farnesoid X receptor resulting in a cholestatic phenotype. Hepatology. 2013 Feb; 57(2): 716-26.
6. Bicocca MJ, Sperling JD, Chauhan SP. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Review of six national and regional guidelines. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018 Dec; 231: 180-187.
7. Gurung V, Middleton P, Milan SJ, et al. Interventions for treating cholestasis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2013; 6: CD000493.
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