上文讲到，里见义尧智取战略要地椎津城，将势力扩展至下总。眼见里见家势力膨胀北条氏坐不住了。天文二十二年（1553）六月二十六日，在北条氏的调略下，里见氏领内众多豪族一同发动了针对里见氏的暴乱。
尤其是土豪吉原玄蕃助在北条氏康的支援下，于房总国境的山林地带进行游击，骚扰粮道并袭击明金城。北条纲成也趁乱率军乘船在安房沿岸登陆，掳掠物资和人口。
北条、里见两军进入拉锯战天文二十三年（1554），相骏甲三国同盟结，北条军可以专心攻略里见，再次杀向安房。按照《关八州古战录》的说法，兵力超过了一万两千人。北条军在吉浜至保田一带登陆，准备攻落久留里城。
义尧立即召集各地城主来援，并委派分别守备正门及后门等要害处。北条军于十一月十日在久留里城西约三公里处的向乡台地布阵，次日发起攻击。但由于里见军拼死防守再加上城池坚固，北条军最终没有得手而败退。次年三月，北条军又攻到久留里城下，但还是被里见军挡了回去。
弘治二年（1556），义尧终平定内乱，于十月，率军乘船杀入三浦半岛，并在三浦三崎海域战胜北条水军。直至永禄二年（1559），里见军还在不停的骚扰三浦半岛。次年八月，北条氏康父子出动，再次向久留里城杀来，里见义尧命正木时茂向越后的长尾景虎求援，景虎于八月二十九出阵上野，攻落沼田城，讨取北条孙次郎，因此北条军不得已解围而去。
景虎则在上野厩桥城过年，三月奉上杉宪政攻击小田原城，兵力号称十一万五千人，义尧派正木时茂等猛将率领数千人马参阵。三月十三日，关东联军包围的小田原城，北条氏康采取固守待援方针，急忙向今川氏真和武田信玄求援，景虎军无法拿下小田原城，只好前往镰仓鹤冈八幡宫接受了山内上杉的苗字和关东管领的职务，改名上杉政虎。
第二次国府台合战距离第一次国府台之战已过去二十五年，永禄七年（1565）正月，爆发了北条军和里见军第二次大战。里见氏应太田资正的恳求，以里见义弘为总大将，弟忠弘，忠弘子弘次等一门众及正木时茂、正木时忠、土岐赖春等宿将为主力。义尧因上了年纪，便留守久留里城。
里见军总数约为六千人，于正月五日到达国府台，与太田资正、康资的部队汇合，共计八千余人。北条方也是主要以一门氏政、氏照、氏邦为首，松田宪秀等将共两万人马，以江户城主远山纲景、富永政家为先锋，前往国府台迎击。
正月七日，两军隔着江户川对峙。北条军率先发起进攻，强渡江户川，立即遭到正木时茂、太田康资等人的猛攻，北条军陷入混乱，远山纲景、富永正家当场战死。里见义弘想扩大战果下令乘胜追击，遭遇赶来的北条纲成军攻击，里见先军败退。但随着后面赶来的里见军越来越多，逐渐将纲城军合围，此时北条氏政率军及时赶到，纲成成功突围里见军撤退城中。
初战胜利的里见军在国府台台地召开酒宴，庆祝首战得胜。北条军得到风魔忍者探报，趁夜突袭了里见军。因疏于防备，总大将里见义弘的坐骑都遭到射杀，乘家臣安西实元的马才逃离战场，而实元则战死于乱军中。正木时茂在斩杀了多名敌军后终于杀出重围得以脱身，但其子正木信茂及弟左卫门战死。太田康资也多处受伤后杀出一条血路。
土气城主酒井胤治及其子康治前来接应败退的里见军，杀退了北条方的追击部队。这里可以看出义弘差义尧很多啊，胜利后居然不防备偷袭，当初河越夜战的惨败历历在目啊。
北条军借势率军逼近椎津城，城将木曾右马允居然不战而弃城，真里谷武田家也转投北条从里见方离反。里见家瞬间进入被动之境。
所谓福无双至祸不单行，永禄八年（1565）六月，里见家大将正木时忠投靠北条氏，攻击同族正木宪时的一宫城。里见氏实力大幅衰退，还好在永禄十年（1567）八月的三船山合战中，里见义弘率军击破北条军。战后，真里谷武田氏、土岐赖春及之前从里见家离反的正木时忠等将再次回归到了里见氏麾下。
武田背弃同盟 里见趁机发展就在里见家内忧外患不断之时，武田信玄于永禄十一年（1568）二月，单方面撕毁相骏甲同盟，开始侵攻骏河。北条氏为继续站在今川氏真方同武田家决裂。北条氏从海上支援今川领挂川城，为了专心对付武田，北条谋求与越后上杉和睦，越相同盟成功缔结。并同时向里见氏提出和睦的要求。义尧不想放过这个良机，果断拒绝宿敌北条氏的和议请求，反与武田信玄缔结了甲房同盟。
甲相骏同盟破裂
元龟二年（1571）十月，宿敌北条氏康病逝，氏政继承北条家督。此时北条、武田间的关系以逐渐好转，北条氏政便请托武田信玄斡旋与里见氏的关系。武田丰信奉命派出使者前往里见义尧处述说此事，但义尧仍不答应与北条和睦。不仅如此，趁着北条家主力仍部署于西线的时机，命令子义弘率军杀入下总。
随着武田信玄在西上的途中病殁（疑遭暗杀），继任的胜赖为了坐稳家督继续同北条亲善，甲房同盟自动消失了。为了继续对抗北条义尧开启了房越同盟。
但就在同盟成立不久，天正二年（1574）四月，义尧染病身体极速衰弱，召唤义弘来到久留里城将家督让予，专心养病。两个月后，病情没有好转，临终前嘱托义弘如果北条下次侵入，就考虑和议吧，义尧深知儿子不是北条氏政的多收钱，为了保住家族选择了让步。
如义尧所料，次年八月北条军大举侵入下总，并趁势进军上总。天正四年（1576），里见氏最忠诚的土气城主酒井胤治和东金城主酒井政辰先后离反，投靠北条氏。里见义弘于次年六月与北条氏达成了和议，彻底丧失了下总和北上总的势力。不久后义弘也在“遗恨深重”的情况下病亡。
里见义尧做为一个武将有着卓越的才能，同时也具有野心。早在天文十四年（1545），于安房的鹤谷八幡宫祈愿时，自称“副将军”就能看出其欲制霸关东的雄心，大力发展水军多次袭扰三浦半岛，一生于北条争斗成功的阻止北条势力扩展。
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