编译：麦萌萌
来源：肿瘤资讯
成人急性淋巴细胞白血病（ALL）领域的病理生理研究及个体化治疗已取得了显著进步。Elias Jabbour等通过检索近期及经典文献，发表了相关内容综述。最主要的治疗突破是针对特异转录本和特异白细胞表面抗原的治疗。在一线治疗中加入新的单克隆抗体和其他靶向治疗方法显示出了很有前景的治疗效果。
简介
ALL随年龄呈双峰分布，分别在5岁和50岁左右。
过去的40年中，随着基于风险分层对化疗剂量和周期的优化，儿童ALL的治愈率超过80%，但相同的治疗策略用于成人ALL的治愈率仅30-40%。成人ALL对于高强度化疗及门冬酰胺酶耐受性较差；此外，合并症及高危疾病特点导致成人ALL易于耐药及复发。与儿童ALL相比，4种细胞及分子遗传特点导致了成人ALL的不良预后：1）费城染色体（Ph）阳性ALL（预后差，3% vs 25%）；2)Ph样ALL（预后差，8% vs 20%）；3）超二倍体（预后好，25% vs 2%）；4）t（12;21）（预后好，25% vs 2%）。近来突破性的治疗进展包括针对特异转录本（如，BCR-ABL1抑制剂）、针对细胞表面抗原的抗体（抗CD20和CD22单克隆抗体；CD3-CD19双特异抗体构建体）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗。在目前的治疗方案下，Burkitt白血病的长期生存率可达80%，前体B细胞ALL可达50%，Ph阳性ALL可达50%-70%，T细胞ALL可达50%-60%。
2016年WHO分类添加了2种暂行分类：B-ALL伴21号染色体内部扩增（iAMP21）和BCR-ABL1样B-ALL伴酪氨酸激酶或细胞因子受体易位。Ph样ALL随着年龄增长发病率增高（占儿童ALL的11%-14%，占青少年21%，占年轻成人27%），发病高峰为年轻成人。约一半的患者有细胞因子受体样因子2（CRLF2）重排，该基因编码胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）受体。在CRLF2重排者中，一半患者有JAK突变。二代测序在非CRLF2重排患者中发现了设计酪氨酸激酶的嵌合融合基因。表达ABL1、ABL2、CSF1R和PDFGRB融合的细胞系和人类白血病细胞在体外和体内对ABL家族酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感（如达沙替尼），伴EPOR、IL-7R和JAK2重排者对JAK抑制剂敏感（如芦可替尼）。伴ETV6-NTRK3融合基因者对间变淋巴瘤激酶抑制剂（如克唑替尼）敏感。
T细胞ALL是基于胞浆CD3阳性和CD2、CD5、CD1a、CD7、CD52和末端脱氧核苷酰转移酶的表达确诊的。分为3个亚组：皮质/胸腺（55%；CD1a阳性），髓质/成熟（20%，胞膜CD3阳性）和早期T细胞（25%；双阴性）。后者包括早期前体T细胞（ETP）ALL（5-8%），传统化疗治疗预后极差，需要在获得首次完全缓解（CR）后进行异基因造血干细胞移植（allo-SCT）。早期前体T细胞ALL的特点是表达CD1a，sCD3和CD8，CD5弱表达（＜75%阳性)，表达至少1个髓系或干细胞相关标记。
细胞遗传学分析可发现某些具有治疗指征（Burkitt，Ph阳性）或提示预后不佳的异常，如t（v;11q23）、亚二倍体和复杂染色体核型（≥5个异常）（下表）。
近期，研究者发现了亚二倍体ALL的基因基础，分为2种亚型。近单倍体ALL（24-31条染色体）具有靶向受体酪氨酸激酶信号和Ras信号（71%）以及淋巴样转录因子基因IKZF3（13%）改变。低亚二倍体（32-39条染色体）的特征性改变是TP53（91%）、IKZF2（53%）和RB1（41%）。近单倍体和低亚二倍体白血病细胞均出现了Ras信号和磷酸肌醇3激酶（PI3K）通路激活，并对PI3K抑制剂敏感。
总体而言，ALL的基因谱研究揭示了新的预后标志物、治疗靶点和ALL亚型（下表）。
一线治疗
Ph阳性ALL
Ph阳性ALL的标准治疗是细胞毒化疗联合TKI治疗。如早期且持续使用TKI则疗效最佳。
伊马替尼是首个在Ph阳性ALL中使用的TKI，其联合强化疗后CR率大于90%，5年RFS和OS分别为43%和43%。
基于达沙替尼的强化方案
达沙替尼是选择性二代TKI。在单中心研究中，72个接受hyper-CVAD（HCVAD：超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松与甲氨蝶呤和大剂量阿糖胞苷交替）和达沙替尼治疗的初诊Ph阳性ALL患者的CR率为96%，1个疗程后完全细胞遗传学反应（CCyR）率为83%，完全分子学反应(CMR)率为65%。5年生存率为46%。在首次CR期间进行allo-SCT的患者预后更佳。
基于达沙替尼的低强度方案
在EWALL-Ph-01研究中，55岁及以上的初诊Ph阳性ALL患者接受达沙替尼和低强度化疗，CR率为96%。5年预计RFS为28%，OS为36%。在复发患者中，75%具有T315I突变。值得注意的是，在接受基线测序的患者中，25%具有T315I突变。GIMEMALAL 1509研究报道了类似的结果，该研究在60例患者（中位年龄，42岁）中采用达沙替尼联合糖皮质激素进行治疗3个月，97%的患者获得了完全血液学缓解，但仅19%的患者获得了CMR。3年无病生存和OS率分别为49%和58%。多因素分析中，CMR是较好生存的独立预测因素。
基于普纳替尼的强化方案
很多Ph阳性ALL患者会出现伴T315I克隆的复发。一项针对初治Ph阳性ALL患者的2期单臂试验中，在HCVAD的基础上加用了普纳替尼（3代BCR-ABL1 TKI，抑制T315I克隆）。CR、CCyR、主要分子学反应和CMR率分别为98%、98%、97%和77%。预期3年OS为76%。14例进一步接受allo-SCT的患者结局无差异（3年生存率分别为68%和89%）。一项2期试验纳入42例接受普纳替尼及激素治疗初治Ph阳性ALL患者，CR，CCyR和CMR率分别为90%、90%和57%。12个月无事件生存（EFS）和OS率分别为60%和89%。
一项比较HCVAD-普纳替尼和HCVAD-达沙替尼的倾向性评分匹配分析提示普纳替尼结局更优：3年CMR率为82%对比65%（P=0.03）；3年EFS和OS率分别为69%对比46%（P=0.04）和83%对比56%（P=0.03）。
异基因造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植改善了Ph阳性ALL患者的结局。目前对于第一次CR期间是否应当进行移植存在争议。分子学微小残留病灶（MRD）或许可以识别不适合allo-SCT的患者。
青少年和年轻成人ALL
研究者将15-39岁的ALL患者定义为青少年和年轻成人（AYA）ALL。一项随访13年的研究显示，对于年龄16-20岁的ALL患者，儿童方案更优（7年生存，67%对比46%；P＜0.001)，而对于40岁以上的成人ALL，儿童方案耐受性是其主要的难题。40岁以上的ALL患者在诱导治疗期间死亡风险增加10倍，因此有专家建议治疗这类患者时应去除门冬酰胺酶。
MD Anderson研究了106例接受增强ABFM（augmented Berlin-Frankfurt-Muenster）儿童方案治疗的AYA ALL患者（中位年龄为22岁）。结果显示，CR率为93%，5年生存率60%，与接受HCVAD伴或不伴美罗华方案治疗的结局相当（CR率98%，5年生存率60%）。ABFM方案组的门冬酰胺酶不良反应率更高（41%血液学毒性，11%胰腺炎，19%血栓），而HCVAD组骨髓抑制相关并发症更常见。
总体而言，儿童方案与HCVAD方案的CR率、缓解持续时间和生存结局相似。
Burkitt白血病/成熟B细胞ALL
对于成熟B细胞ALL，化疗基础上联合美罗华可提高治愈率。一项3期随机试验对比了单用化疗（n=129）及化疗联合美罗华（n=128）的疗效。结果显示，加用美罗华可改善3年EFS（75% vs 62%，P=0.02）及OS（83% vs 70%；P=0.01）。
CD20阳性Pre-B ALL
在初诊Ph阴性、CD20阳性的ALL患者中，美罗华联合HCVAD对60岁以下的患者可改善3年CR持续时间（70% vs 38%；P<0.001）和生存率（75% vs 47%; P =0.003）。
T细胞ALL
与B细胞ALL方案相似，奈拉滨是一种脱氧鸟苷类似物，在T细胞ALL中有显著的活性。MD Anderson研究了40例初诊T-ALL患者和26例T淋巴母细胞淋巴瘤患者，在巩固中或巩固后加入奈拉滨，3年预计生存率为65%。对于ETP和成熟T-ALL，3年预计生存率分别为38%和70%。对于成人ETP-ALL，在首次CR期间应考虑allo-SCT。
老年Ph阴性ALL
对于老年ALL（年龄＞55-60岁），强化疗可带来80%的CR率，但其毒性反应不可耐受。三分之一获得CR的患者可能死于骨髓抑制相关的并发症。长期治愈率是15-20%。在727例接受治疗的老年患者（＞65岁；2007-2012，Medicare系统）中，中位生存为10个月。
在一项2期研究中，52例初诊Ph阴性患者（中位年龄69岁，范围60-79岁）接受了inotuzumab联合低强度mini-hyper-CVD治疗。反应率为98%（CR率85%），所有CR的患者MRD均转阴。2年CR持续和生存率分别为81%和66%。该反应率高于历史队列中接受HCVAD伴或不伴利妥昔单抗方案治疗者。
微小残留病灶（MRD）监测的重要性
诱导后MRD阳性是成人及儿童化疗难治的独立预后因素。大多研究者一致同意监测患者CR时、3个月及此后每3-6个月的MRD。
一项纳入13637例儿童和成人ALL患者的meta分析确定了MRD阴性状态的重要性。获得MRD阴性儿童ALL患者的EFS HR为0.23，成人ALL患者为0.28，OS的HR分别为0.28和0.28。MRD应作为治疗早期有效性的判断指标。
挽救治疗
复发后的总体反应率约为25%-50%。细胞毒化疗在第一次挽救治疗中可带来30%-40%的CR率，在晚期挽救治疗中则仅为10%-20%。仅有少数患者可桥接allo-SCT。
抗CD19双特异性T细胞抗体：Blinatumomab
CD19广泛表达与前体和成熟B-ALL白血病原始细胞表面。Blinatumomab是第一个双特异性T细胞参与的抗体构建体，使宿主T细胞靶向攻击表达表面抗原的癌症细胞。
微小残留病灶
在Gökbuget等的一项研究中，113例CR伴MRD阳性的ALL患者中约78%的患者在1个疗程治疗后MRD转阴，80%的患者在2个疗程治疗后转阴。中位随访29个月，中位OS为36.5个月，RFS为18.9个月。达到MRD阴性患者的中位OS为38.9个月，而MRD持续阳性者为12.5个月。基于以上数据，FDA批准了blinatumomab用于MRD阳性ALL患者的治疗。
复发或难治Ph阴性ALL患者
一项纳入400例难治或复发Ph阴性ALL患者的3期试验（TOWER研究）中，按照2:1患者被随机分配至blinatumomab组（n=271）或标准治疗组（n=134），缓解率分别为44%和25%（P<0.001）。Blinatumomab可延长生存，中位OS为7.7个月 vs 4.0个月。各组共24%的患者接受了allo-SCT。
复发或难治Ph阳性ALL患者
一项纳入45例复发或难治Ph阳性ALL患者、评估blinatumomab的2期ALCANTARA试验中，36%的患者获得治疗反应，中位RFS和OS分别为6.7个月和7.1个月，44%的患者接受了allo-SCT。
抗CD22抗体药物偶联物：Inotuzumab Ozogamicin
CD22广泛表达于95%的前体B-ALL和Burkitt白血病细胞。Inotuzumab ozogamicin是通过免疫偶联抗CD22抗体及细胞毒复合物卡里奇霉素。在一项纳入复发ALL患者对比inotuzumab和化疗的随机试验中，inotuzumab的反应率为88%（CR率81%），标准治疗的反应率为32%（CR率29%）（P<0.001）。在获得治疗反应的患者中，MRD阴性率分别为78%和28%（P<0.001）。中位生存分别为7.7个月和6.7个月（P=0.02；HR 0.77），2年生存率分别为23%和10%。严重毒性反应主要为allo-SCT后小静脉闭塞症。
在第一次挽救治疗中，接受基于inotuzumab或blinatumomab方案治疗的患者均获得了更佳治疗结局，这对于获得MRD转阴并进一步接受allo-SCT者尤为重要。在后续挽救治疗中接受allo-SCT者则无生存优势。
嵌合抗原受体T细胞（CAR T）治疗
CAR-T是经过基因改造后表达特异性抗体结合位点的自体T细胞，如抗CD19 CAR-T。
最初的试验纳入了59例复发或难治ALL儿童患者，并予以CAR-T治疗。结果显示，CR率为93%，预计1年EFS和OS分别为55%和79%。在一项全球性、多中心1/2期研究中，75例年龄为3-23岁（中位11岁）的患者接受治疗，治疗3个月内总体反应率为81%；所有治疗应答者均获得MRD阴性。12个月时的EFS和OS分别为50%和76%。基于此，FDA批准了该疗法用于25岁及以下难治或复发的ALL患者。近期，抗CD19 CAR-T在成人患者中的研究提示，53例患者中83%获得完全缓解，中位EFS为6.1个月，OS为12.9个月。
目前治疗所采用的自体淋巴细胞可能数量较少且难以扩增。新的技术提供了“现成”的方法，可以从健康供者获取细胞。1期剂量递增CALM研究的初步结果提示，在6例成人ALL患者中，4例在第28天获得CR伴MRD阴性。目前，研究人员正在研发靶向针对CD22及异基因脐带血来源的自然杀伤细胞的“现成”产品。
结论
目前，成人ALL最主要的治疗突破是针对特异转录本和特异白细胞表面抗原的治疗。在一线治疗中加入单克隆抗体和其他靶向治疗已显示出有前景的结果。这些治疗包括1）在1种治疗方案中加入多个抗体；2）在传统化疗上同步（mini-hyperCVD和inotuzumab）或序贯（blinatumomab后使用HCVAD）联合靶向治疗；3）将骨髓抑制性化疗替代为靶向治疗（如，在Ph阳性ALL中使用blinatumomab和普纳替尼，将基于门冬酰胺酶方案的诱导治疗替代为基于inotuzumab方案的治疗）。这些治疗策略的有效性需要进一步证实，但或许可以将成人ALL的治愈率提高至同儿童中的治愈率，同时减少强化及长期化疗的需求。
参考文献
Progress and Innovations in the Management of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia.JAMA.June 21, 2018https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2685652
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