撰文：南方医科大学 Mie
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
最近，间充质干细胞因具有强大的免疫调节功能而再度受到关注！在拼免疫力的时代，人体内的间充质干细胞将凭借其特殊的生物学特性而发挥重要的免疫调节作用，帮助人体调节免疫力，保持健康。（科普| 免疫细胞和干细胞，是如何帮助我们提高免疫力的？）
而殊不知，间充质干细胞在帮助人体调节免疫的同时，在对抗癌症等重大疾病方面也能发挥重要的价值。
最近发表的综述表明[1]，间充质干细胞在癌症治疗领域扮演着重要角色，被广泛用于癌症领域相关研究和治疗。在癌症患者中，基于间充质干细胞的先进细胞疗法被证明是安全的，不过目前其临床疗效有限，未来，可以通过基因工程、膜修饰等提升间充质干细胞迁移和肿瘤杀伤活性，使之成为更为强大的“抗癌智能武器”。
间充质干细胞：被广泛应用到癌症的治疗研究中
由于其生物学特性，间充质干细胞可用于人类的治疗应用。至今，clinicaltrial.gov 数据库中注册了1476多项临床试验，且一些研究结果已被披露和发表，其中包括扩张型心机病、心力衰竭、胃肠道肿瘤、神经母细胞瘤等。在这些已公布的临床前研究或临床研究表明，间充质干细胞可以在不同的疾病条件下成为临床相关的治疗选择，但未来需要付出巨大的努力方能获得令人满意的结果，特别是在癌症患者中。
改进间充质干细胞，提升临床效果
间充质干细胞可用于全身输注，但其归巢能力有限，治疗效果未达到预期，因此需要在体外进行修饰以便更接近治疗预期。在这篇综述中，研究者根据已发表的临床前研究来探讨MSC潜在归巢改进方法。
基因改造：这是最常用的方法之一，当前有病毒方法以及非病毒方法可以选择，病毒方法使得MSC容易被复制缺陷的重组病毒高效感染，使得所选蛋白表达增加。常用病毒有腺病毒，逆转录病毒和慢病毒等，但可能导致患者产生不良的免疫反应。而非病毒方法转染效率差，但可以避免病毒转染所出现的不良反应。二者均在临床前研究中被广泛应用。
细胞膜修饰：特定的靶向或粘附部分可以通过不同的方式添加到扩增的MSC细胞膜上。一项研究将MSC上正常表达的CD44抗原通过α-1，3-岩藻糖基转移酶转化为E-选择素/L-选择素配体（HCELL），增加了MSC跨内皮迁移，改善其迁移特性，增强其治疗效果。但细胞膜修饰是否可以改善MSC选择性归巢从而应用与治疗癌症，尚有待后续进一步开展研究。
体外启动：MSC行为可以通过所谓的“许可”方法进行调节，即细胞暴露于培养物中的选定细胞因子，从而改善MSC迁移和归巢特性。如在适当的TNF-α浓度下孵育MSC可以增强CXCR4的表达，提高MSC归巢效率。多项研究发现培养条件的改变可以改善体外间充质干细胞归巢特性。但具体还需要进一步开展研究。
[1]MSC离体修饰策略简化图
武装后的间充质干细胞：临床应用潜力显著
间充质干细胞作为化疗药物递送的工具：MSC在培养容器中短暂暴露后可以摄取化疗药物，如阿霉素，紫杉醇或吉西他滨等。药物去除后，MSC可以通过被动扩散局部释放来起到杀伤肿瘤作用。
研究表明，紫杉醇负载的MSC被证明对胰腺癌、脑癌、鳞状细胞癌、间皮瘤、转移性肺癌和白血病有效。动物实验证实阿霉素负载的MSC对乳腺癌、甲状腺癌和口腔鳞状细胞癌有效。吉西他滨负载的MSC能够抑制人胰腺癌和鳞状细胞癌的生长，而不会改变MSC多谱系分化潜力和表面标志物表达模式。
[1]基于人间充质干细胞的实体瘤临床试验
通过慢病毒转导诱导MSC细胞毒性表型：利用重组慢病毒修饰MSC，使某种细胞毒性蛋白过表达，以便在MSC特异性归巢后杀死癌细胞。当前主要在体外实验和动物模型中开展此研究。研究发现在体外实验或动物实验中，通过慢病毒转导给予MSC过表达TRAIL可减少胰腺癌、肉瘤和结直肠癌的生长。在MMSC中过表达HSV-TK可减少胶质瘤细胞、乳腺癌细胞的生长。除了慢病毒转染外，还可采用腺病毒或杆状病毒来进行转染。
通过非病毒基因修饰方法武装间充质干细胞：MSC可以通过非病毒载体成功实现瞬时但持续的基因过表达。研究发现通过非病毒载体输注过表达TRAIL的MSC已被证明可有效诱导胰腺或肝癌细胞死亡。在动物实验中，过表达HSV-TK、CMV-T等可较为有效的将MSC靶向到肺癌结节、胶质瘤细胞。
根据不断的实验及尝试，人们一致认为间充质干细胞是对抗癌症的有力武器，但在尝试将MSC用作抗癌的治疗工具时，必须通过引入适当的细胞修饰来克服MSC归巢挑战，从而赋予其明确的靶向细胞毒性行为。随着研究的进一步开展，相信未来间充质干细胞在抗癌的道路上将发挥更大的作用！
参考文献：
[1] Vicinanza C, Lombardi E, Da Ros F, et al. Modified mesenchymal stem cells in cancer therapy: A smart weapon requiring upgrades for wider clinical applications. World J Stem Cells. 2022;14(1):54-75. doi:10.4252/wjsc.v14.i1.54
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8788179/
[2] 数据库链接：https://clinicaltrials.gov/
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