肺癌是癌症中的头号杀手，我国肺癌的发病率和死亡率一直高居首位，其中80%-85%的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）。靶向治疗在一定程度上延长了患者的生存时间，但约有40-50%驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者并不适合靶向治疗，传统含铂双药化疗对这类患者的治疗有效率约20-30%，患者总生存期仅一年左右。
应运而生的免疫疗法作为新一代治疗手段，显著延长了驱动基因阴性肺癌患者的生存期。
目前，PD-1/PD-L1抑制剂免疫疗法已成为治疗晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗方案。但并非所有的肺癌患者都适合免疫治疗，往往要通过对肿瘤样本进行检测，根据相关指标的表达来决定能否进行免疫治疗。
然而，对于晚期癌症患者而言，时间就是生命，有没有一种既便捷又相对准确的方法能提前预测患者对免疫治疗的反应，从而准确筛选出适合免疫治疗的患者呢？
目前，荷兰阿姆斯特丹大学研发出一种快速检测方法——电子鼻（eNose），或许可作为患者是否适合免疫治疗的早期监测工具。研究人员利用“电子鼻”分析晚期非小细胞肺癌患者呼出的化学物质，就可以确定患者是否适用免疫疗法。癌度带大家一起来看看这个神奇的“鼻子”。
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不到一分钟，电子鼻
就能识别患者是否适合免疫治疗
电子鼻是一种小型设备，它可以识别挥发性有机化合物（VOCs）中的气体混合物。挥发性有机化合物是指在室温下具有高蒸汽压的化合物，是人体代谢变化的结果。研究人员认为，晚期非小细胞肺癌患者呼吸中VOC的混合物可能表明患者是否会对PD-1/PD-L1抑制剂治疗产生反应，VOC会根据全身或其他部位（例如肺）发生的代谢过程而变化。所以在开始治疗之前，可以使用电子鼻呼气分析来识别非小细胞肺癌患者能否使用免疫治疗。
当使用电子鼻时，患者深呼吸，保持5秒钟，然后慢慢呼气进入设备。电子鼻传感器响应呼出气体中的挥发性有机化合物；每个传感器对不同分子组具有不同的灵敏度。传感器读数直接发送到在线服务器上，用于实时处理数据。测量时间不到一分钟，并将结果与在线数据库进行比较，在线数据库中机器学习算法立即确定患者是否可能响应免疫治疗。
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研究数据证明电子鼻呼吸分析的
准确性和安全性
这是一项前瞻性观察研究，研究人员招募了从2015年8月至2019年6月期间接受PD-1抑制剂治疗的94名晚期非小细胞肺癌患者，并将其分为两组（训练队列n=62，验证队列n=32），通过电子鼻来分析使用PD-1抑制剂K药及O药治疗的患者治疗期的呼吸曲线。
图1 两队列的基线特征
94例患者在开始治疗前两周内，进行了血液检查和肺活量测定以进行毒性监测，并分别每2周和6周重复一次。对于反应监测，在治疗开始前2周内、治疗开始后6周和12周内进行CT检查，每3个月重复一次。基于实体瘤疗效评估标准(RECIST)1.1版，所有患者在基线期及3个月随访时进行CT检查，疗效评估分为部分反应（PR）、稳定疾病（SD）或疾病进展（PD）。部分反应的患者被归类为客观反应者，稳定疾病或疾病进展的患者被归类为无反应者。
在获得所有患者的疗效评估后，将患者以2:1的比例随机分配在训练队列和验证队列。研究人员在随机化之前对呼气数据不知情。在训练队列中，拟合了两种基于呼气数据预测反应的模型：一种仅使用基线测量值（“基线模型”），另一种使用基线时收集的测量值和治疗六周后收集的测量值（“治疗中模型”）。然后在未参与模型拟合的验证队列患者中评估两种模型的性能。
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呼气分析
训练队列：在敏感性达到100%，第一个模型（基线模型）仅基于基线测量，曲线下面积（ROC-AUC）为0.81时，特异性为54%；第二个模型（治疗模型），包括在基线检查时和治疗六周后进行的测量，ROC-AUC为0.95时，特异性为73%。
验证队列：在敏感性为100%时，基线模型下ROC-AUC为0.89时，特异性为68%；治疗模型下ROC-AUC为0.97时，特异性为84%。
图2 队列工作特征（ROC）曲线
在验证队列中，使用公式对治疗模式预测得分，部分反应组的预测得分≥0.14，预测得分低于这个分界点的患者被归类为无应答者。经过六周的治疗后， 部分反应的患者表现出对客观反应的更高概率的预测分数，而疾病进展的患者均显示与基线相比较低的客观反应的概率。
图3 验证队列基线模型和治疗模型计算的预测得分
研究结果表明，电子鼻呼吸分析可在治疗早期更准确地识别对PD-1抑制剂治疗有客观反应的晚期非小细胞肺癌患者，从而能有效避免部分对免疫治疗无效的患者进行免疫疗法。通过电子鼻呼吸分析，患者可被划分为有应答者或无应答者，更有助于在当前和未来的免疫治疗方案中决定继续、停止或调整治疗方案。
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期待高新科技的推广应用
肿瘤治疗的精准化，一是寻找最适合的受益患者，二是避免对某类治疗无效的患者的过度治疗。初步看来，电子鼻的呼吸分析可以准确、无创和低成本地识别对PD-1抑制剂治疗有客观反应的晚期非小细胞肺癌患者，为无反应患者节约了时间和金钱成本，避免了不良反应。
该研究还为优化电子鼻呼气分析在晚期非小细胞肺癌患者中的临床应用铺平了道路。最后，希望这种方便快捷，优势明显的高新技术能尽快得到推广应用，期待更多的临床数据来证实。
参考文献：
1. Boots AW, Bos LD, van der Schee MP, van Schooten F, Sterk PJ, Exhaled molecular fingerprinting indiagnosis and monitoring: Validating volatile promises, Trends Mol Med. 21 (2015) 633-644.
2.Wilson AD, Diverse applications of electronic-nose technologies in agriculture and forestry, Sensors(Basel). 13 (2013) 2295-348.
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