导读
《TOP特约评论》栏目立足于癫痫领域前沿研究，并邀知名专家/一线临床医生分享精彩见解，旨在更好的传递癫痫领域最新学术动态、服务国内患者，助力领域发展。
本期《TOP特约评论》，我们邀请到了苏州大学附属第一医院 胡小伟医生及青岛大学附属医院 孙妍萍医生针对一篇探讨基因突变对癫痫治疗有何影响的文章进行点评。
TOP特约评论员
专家按姓氏拼音为序
近十年来，与癫痫相关的基因突变已取得了令人鼓舞的进步。那么，目前为止发现了哪些癫痫相关基因突变？研究这些基因突变对于癫痫的治疗有何意义？
自从1995年发现CHRNA4突变导致常染色体显性遗传相关癫痫（既往称为常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫）以来，癫痫基因的发现有了很大的进步，并随着下一代测序的到来而进一步加速。基因检测不但有助于癫痫的诊断和预后判定，对治疗也有重要的指导意义。研究显示特定基因突变与药物选择密切相关。本文重点介绍遗传性癫痫疾病中常见的致病性基因突变，及其对治疗的影响。
钠通道基因突变相关性癫痫
电压门控钠通道参与动作电位的产生和传播。目前大多抗癫痫药物（AED）的作用机制就是拮抗钠通道。钠通道基因的突变是许多遗传性癫痫的病因，包括SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN8A和SCN9A，其中SCN1A、SCN2A和SCN8A最常见（表1）。
表1 钠通道基因突变相关性癫痫
钾通道基因突变相关性癫痫
钾通道在调节神经元兴奋性中起重要作用，部分钾通道基因（KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCND2、KCND3、KCNH1、KCNH2、KCNH5、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3和KCNT1）的突变与多种癫痫相关，其中KCNQ2、KCNQ3和KCNT1最常见（表2）。
表2 钾通道基因突变相关性癫痫
NMDA受体基因突变相关性癫痫
NMDA受体部分性介导了谷氨酸的兴奋性神经传递作用。该受体由两个GluN1亚基和GluN2（A-D）或GluN3（A，B）亚基组成。目前发现，GRIN1、GRIN2A、GRIN2B和GRIN2D基因突变与癫痫有关（表3）。
表3 NMDA受体基因突变相关性癫痫
mTOR通路突变相关性癫痫
雷帕霉素（mTOR）信号通路在大脑发育中起关键作用，其高表达可导致结节性硬化症（TSC）、局灶性皮质发育不良和半瘫性脑膜炎。 该通路中可致癫痫发作的基因突变有MTOR、AKT3、PIK3CA、TSC1、TSC2、PTEN以及DEPDC5、NPRL2和NPRL3等（表4）。
表4 mTOR通路基因突变相关性癫痫
代谢异常相关性癫痫
调控碳水化合物、脂质、氨基酸、维生素和能量代谢的基因突变与早发性癫痫发作有关，其中SLC2A1、ALDH7A1、PNPO以及TPP1最常见（表5）。
表5 代谢基因异常相关性癫痫
小结
越来越多的证据表明，对于遗传性癫痫患者，识别其致病性基因突变不仅与诊断和预后相关，而且与治疗药物的选择有关。 随着对致病分子机制了解的深入，针对特定基因缺陷及其后果的治疗有助于改善患者的疗效和预后。
医脉通编译自：Perucca P, et al. Identifying mutations in epilepsy genes: Impact on treatment selection. Epilepsy Res. 2019 May;152:18-30.
TOP特约评论
专家按姓氏首字母排序，排名不分先后
我们正进入基于基因组学的个体化医疗时代，以此设计出新的治疗方法，这些治疗方法不仅仅是对症性的治疗，而且力争探究癫痫的病因，以及提供真正改变疾病转归的机会。
本文讨论了癫痫基因变异的治疗意义，这些变异影响广泛的靶点，从离子通道到控制细胞代谢和信号传导途径的基因。精确的遗传病因研究可以指导医生制定纠正特定代谢缺陷的治疗方法（例如，GLUT1缺乏的患者给予生酮饮食，或吡哆醇依赖的癫痫补充吡哆醇）；避免可加重特定癫痫患者病情的抗癫痫药物（AEDs）（例如，避免给予钠通道阻滞剂治疗SCN1A相关的Dravet综合征）。
在某些情况下，同一基因的不同致病变异可能具有相反的功能效应，这决定了某些治疗是否有益或有害（例如，SCN2A功能获得与功能丧失变异决定钠通道阻滞剂是否改善或恶化癫痫发作）。还存在由基因缺陷引起的功能性紊乱可能无法通过现有AEDs治疗的情况，但可以考虑使用其他的非抗癫痫的药物（例如，美金刚已被用于治疗由特定因素引起的，即功能获得性GRIN2A突变相关的癫痫性脑病），从而使“开发药物新适应症”成为癫痫个性化治疗的有效途径。
随着我们对癫痫发病机制理解的深入，出现了针对特定基因缺陷的治疗，依维莫司是一种mTOR抑制剂，被批准用于治疗与结节性硬化症相关的局灶性癫痫发作，是一种针对该病的病因机制干预的药物实例。目前几种旨在纠正导致罕见遗传性癫痫的特定致病性缺陷的治疗方法正在研发中，涉及从传统的小分子到肽类，反义寡核苷酸和基因治疗的新方法。虽然目前重点关注孟德尔的研究方法，但应该强调的是，开发新型治疗方法的重要线索也可能源于对多基因癫痫和癫痫易感基因的更好理解。
不可否认，基因缺陷作为对特定治疗反应的预测因子的价值仍然有限，只有相对少数的致病突变涉基因与当前治疗存在相关性。 此外，大多数关于基因型–治疗反应关系的可用信息来自回顾性研究，评估具有特定癫痫综合征或特异性基因缺陷的癫痫患者对治疗的反应。迄今为止进行的研究包括由于回顾性评估而产生的潜在偏倚，未能分析与特定基因变异相关的数据，这些变异可能影响突变基因的功能。这些混杂因素可能会导致不同研究出现不一致的结果。
将来，应在前瞻性研究中优先评估患者的基因型 - 治疗反应相关性，仔细的表征基因表现型和致病突变体。这些研究应该包含有关特定基因变异的功能结果的可用信息（例如，功能获得与功能丧失），以及在可能的情况下，它们在体内外模型中对实验治疗的敏感性。开发可靠的预测治疗反应的算法可能不仅需要有关突变和患者表型的信息，还需要考虑其他因素，如修饰基因，合并药物和癫痫合并症等。
总之，本文提供了基因与癫痫治疗的全新视角，对癫痫精准治疗和个体化治疗有重要的参考价值。
专家简介
胡小伟，苏州大学附属第一医院神经内科副主任医师，医学博士。担任江苏省卒中学会重症脑血管病专委会副主任委员，苏州市神经病学分会癫痫学组秘书。2014年03月至2014年04月在首都医科大学北京宣武医院癫痫中心进修学习；2015年02月至2016年02月在澳大利亚墨尔本大学Royal Melbourne Hospital神经内科和癫痫中心访问学习一年，重点学习癫痫的诊治和长程视频脑电图监测。2014被评为年苏州大学附属第一医院“十佳青年”，目前主持省市级课题两项，研究成果发表在Epilepsia, Epilepsy Res, Acta Neurol Scand 等国际知名SCI源期刊。
Perucca等人在该论文中对与基因突变相关的癫痫进行了总结，如钠离子通道、钾离子通道、NMDA受体基因、mTOR通路基因突变、代谢基因突变等相关的癫痫，并且将不同基因突变导致的癫痫的治疗措施及其对不同药物的反应进行了概述。这对临床医师了解基因突变相关的癫痫及其治疗措施有着很好的指导作用，对进一步开展癫痫的基因检测方面的研究提供了很好的科研依据。
近十年来，与癫痫相关的基因突变已经取得了令人鼓舞的进步，基因突变在癫痫遗传学的研究将会进一步飞速发展，其研究结果对临床上癫痫的精准治疗提供了可靠依据。
专家简介
孙妍萍，青岛大学附属医院神经内科副教授，硕士研究生导师，博士学位。兼任中国医师协会神经内科癫痫分会委员，中国抗癫痫协会青委会委员，山东省抗癫痫协会青年委员会副主任委员。在首都医科大学宣武医院攻读博士学位及访问学习期间，对癫痫进行了系统学习及研究。2015-2016年在澳大利亚墨尔本皇家医院癫痫亚专业访问学习一年。在国内外杂志上已发表论文20余篇，其中多篇文章发表在SCI 收录的期刊（在Neurology发表SCI一区文章1篇）。目前承担多项国家级、省、市级课题，在研课题经费充足。曾获得第八届青岛市青年科技奖及科技进步二等奖。
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