导读
《TOP特约评论》栏目立足于癫痫领域前沿研究，并邀知名专家/一线临床医生分享精彩见解，旨在更好的传递癫痫领域最新学术动态、服务国内患者，助力领域发展。
本期《TOP特约评论》，我们邀请到了广州市妇女儿童医疗中心 李志斌医生及中国医科大学附属盛京医院 张鸿医生针对一篇探讨精准医学在遗传性癫痫中有何进展的文章进行点评。
TOP特约评论员
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对于有些癫痫患者，遗传因素是重要的病因。针对这些病因，制定精准的治疗方案，有助于提高治疗成功率。那么，近年来，精准医学在遗传性癫痫中发展如何？
迄今为止，对于癫痫患者，大多抗癫痫药物对潜在的疾病过程影响不大，也不会直接针对潜在的病因，是一种相对不精确的治疗手段。越来越多的证据表明，除了常规抗癫痫治疗，可以使用针对潜在疾病过程的药理学策略，如各种治疗自身免疫性脑炎的方法。例如，早期、急性和长期的免疫调节治疗可以延缓或停止潜在的炎症过程，能够减少认知衰退和改善癫痫发作。
癫痫遗传学病因：精准医学的前提条件
揭示潜在致病基因的改变是一种识别可能受益于个性化治疗策略的患者的新方法。理想的治疗方法包括一种能够逆转或规避特定基因突变引起的功能改变的药物，前提条件是：（1）已确定的基因是该疾病的已确定且已被证实的遗传病因；（2）致病变异引起的功能改变是已知的；（3）治疗干预已被证明可改变突变引起的效应。
遗传学研究表明，遗传因素与全面性癫痫显著相关，在局灶性癫痫中也具有一定的关联。然而，尽管有明确的遗传病因证据，在这些常见的癫痫患者中进行基因鉴定一直是一个挑战。可能的原因有多个基因导致遗传模式的复杂性，或者基因与环境因素之间的相互作用难以把握。另外，有些单个基因的突变足以导致癫痫。
精准医学在不同基因突变中的应用
➤SCN1A，编码电压门控钠离子通道（NaV1.1）的α亚基，其突变出现于80%以上的Dravet综合征患者中。已有证据显示，钠离子通道阻滞剂卡马西平、拉莫三嗪和苯妥英在治疗因SCN1A突变引起的Dravet综合征时，会加重癫痫发作，应谨慎使用。
➤SLC2A1基因编码葡萄糖转运蛋白GLUT1，它是通过血脑屏障运输葡萄糖所必需的。SLC2A1突变导致GLUT1缺乏症伴脑葡萄糖利用率降低。典型的GLUT1缺乏症的特点是早发性严重发育迟缓，伴有小头畸形和药物难治性癫痫发作。对于这类患者，生酮饮食是一种治疗选择。
➤钠通道阻滞剂在一些KCNQ2、SCN2A和SCN8A突变的患者中显示了有益的效果。例如，有研究表明，托吡酯、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪能够改善癫痫发作结局。
➤目前正在对KCNQ2、KCNT1、KCNA2、GRIN2A、GRIN2B和形成GATOR1复合体的基因（DEPDC5、NPRL2、NPRL3）突变的患者进行其他精确医学方法的研究。
表1 目前可用或研究中的用于遗传性癫痫的精准治疗药物
专家意见
随着下一代测序技术的发展，近年来发现了许多新的致痫基因。这为研究旨在逆转特定基因突变引起的变化的靶向治疗提供了可能性。此外，在具有某些基因突变的患者中，现有的临床试验已鉴定出有效的抗癫痫药物。
目前研究的精准治疗药物包括作用于离子通道、抑制mTOR通道、通过避免运输缺陷为大脑提供能量来源的药物。这些药物可能会给具有遗传因素的癫痫患者带来获益。如果能够针对确定的靶点开发有效的治疗的药物，癫痫的治疗将明显受益。
目前关于精准药物治疗癫痫的证据尚不多见，大多数只发表了单一病例报告或单独的病理生理学方面的考虑。对于新型药物，目前尚无随机对照试验验证其在临床中的效果。
对于癫痫性脑病，研究精准药物治疗对认知功能的影响以及可能与基因突变相关的附加特征也是值得关注的。根据癫痫性脑病的概念，消除癫痫性活动能够改善认知功能。然而，致病基因缺陷可能是发育迟缓和其他特征的直接原因。尽管有这些问题，过去几年来在遗传性癫痫的精准医学方面的进展仍是很有希望的。
未来展望
鉴于基因分型技术的不断进步、以及大量不同类型癫痫患者的招募、表型研究的开展，未来几年将进一步确定癫痫的致病基因。为了测试细胞培养或动物模型中确定的变异体的功能后果，改进测序变体的功能注释，将进一步推动这一领域的发展。越来越多的患者接受潜在的精确药物治疗，表明我们目前正处于精准医学治疗遗传性癫痫的“破晓”阶段。
医脉通编译自：Reif PS, et al. Precision medicine in genetic epilepsies: break of dawn?. Expert Rev Neurother. 2017 Apr;17（4）:381-392.
TOP特约评论
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目前，癫痫病人基数大、临床表现复杂、药物治疗效果不理想、副作用多、新药的增效价值受限等因素均影响临床有效诊疗以及病人的生命质量，使遗传性癫痫的个体化精准治疗更加艰巨而紧迫。
尽管目前有各种结构和作用机制的抗癫痫药物,但仍有许多病人没能实现完全控制。这是由于基础研究发展的局限性，使大部分致病机制仍未清晰，进一步研究基因与药物代谢动力学途径和药效学靶点的关系大大加快了精准化治疗的进程。
而二代测序技术的发展，恰好给遗传性癫痫精准分型诊断提供了技术基础，它能够从基因的分子层面寻找癫痫的遗传因素及其致病机制，从而为癫痫的精准治疗提供新的可能。目前，更多离子通道基因及其他有关的基因正在不断被识别，揭示其与调整细胞膜兴奋性、神经突触可塑性、突触前膜递质释放、突触后膜受体、转运蛋白、细胞代谢等分子途径方面存在关联。这些新发现的基因及新作用机制将有助于开发新的疗法，让更多的患者从中受益。
专家简介
李志斌，广州市妇女儿童医疗中心神经康复科副主任医师，儿科学硕士。2006年和2012年加拿大哥伦比亚大学附属儿童医院高级访问学者，师从国际抗癫痫联盟分类和术语委员会委员Dr. Mary Connolly，其后作为主要成员参与为期五年与卑诗省儿童医院合作的广东省癫痫学习推广项目。现为广东省抗癫痫协会理事，广东省脑发育与脑病防治学会癫痫病学分会委员，广州市残疾预防及综合干预专家库专家。
遗传因素是癫痫的常见病因之一，近年来随着基因分型技术的快速发展，越来越多的癫痫致病基因被发现。临床医生和科研人员都在致力于特异性逆转由基因突变导致的改变，给予更精准的个体靶向治疗，这被定义为遗传性癫痫的精准治疗。
目前已经明确的精准治疗包括生酮饮食在SLC2A1突变导致的葡萄糖转运因子1(GLUTl)缺乏患者中的应用，钠通道阻滞剂在KCNQ2突变相关癫痫性脑病中的应用，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制剂在TSC1和TSC2结节性硬化中的应用等。
未来需要对不同类型遗传性癫痫进行更大样本的患者招募，让更多数量的患者接受潜在的精准治疗，才能更加准确的评估临床疗效。
专家简介
张鸿，中国医科大学附属盛京医院第一神经内科病房副主任、主任医师，教授、硕士研究生导师、医学博士。担任中国老年学与老年医学学会脑疾病分会委员、辽宁省抗癫痫协会常务理事、辽宁省神经病学分会癫痫学组委员、辽宁省卒中学会委员、辽宁省生命科学学会精神医学与睡眠障碍专委会委员、沈阳医师协会神经病学分会委员、辽宁省细胞生物学会脑血管病学分会常务理事、辽宁省细胞生物学会神经免疫分会常务理事、辽宁省细胞生物学会神经康复分会常务理事。入选“辽宁省百千层次人才项目”千层次人才。主持和参与完成了多项国家级、省级课题，获得辽宁省科技进步三等奖2项。2014年-2015年作为高级访问学者在美国匹茨堡大学医学中心学习。
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