本文来源：中华肝脏病杂志, 2022,30(4) : 352-356.
本文作者：王倩怡 欧晓娟 贾继东
内分泌系统由一个器官网络组成（下丘脑、垂体、松果腺、甲状腺、甲状旁腺、胰腺、肾上腺和卵巢或睾丸），其主要功能包括激素的产生和分泌。经典的内分泌轴包括下丘脑-垂体-甲状腺/肾上腺/性腺/胰腺等靶腺体。肝脏被称为次级内分泌器官，在执行其主要功能（代谢、合成、解毒等）的同时，参与激素信号传导。经典内分泌器官发生功能障碍可影响到肝脏，可表现为肝细胞损伤（转氨酶升高）、胆管损伤（胆汁淤积）、肝细胞脂肪变性、血管损伤及肝占位等。本文将简要介绍内分泌系统主要疾病所导致的肝脏受累表现。
一、可引起转氨酶升高的
内分泌疾病
（一）甲状腺疾病
1.甲状腺功能亢进症：是由于甲状腺产生并释放过量的甲状腺激素而引起的一种较为常见的临床综合征，其病因主要为Graves病。肝损伤是该病常见的并发症，可表现为血清转氨酶的升高。其肝损伤机制可能与甲状腺激素水平升高导致肝细胞凋亡和氧化应激、肝细胞代谢旺盛、相对缺氧损伤等有关。另外，丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑引起肝损伤的发生率约为0.1%～0.2%，前者主要导致肝细胞损伤，而后者更易导致胆汁淤积。
一项荟萃分析显示，在初诊甲状腺功能亢进症/Graves病患者中，合并至少一项肝功能指标异常者分别占55%和60%，其中约1/3的患者合并血清丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）或天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高，多数表现为轻度升高[≤5×正常值上限（upper limits of normal，ULN）]，且多为自限性。随着抗甲状腺药物的应用，转氨酶多恢复正常水平。
2.甲状腺功能减退症：可引起转氨酶轻度升高，通常是由于继发非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）所致。高达80%的甲状腺功能减退症患者可发生甲减性肌病，此时AST升高大于ALT升高，血清肌酸激酶水平升高，常同时有肌痛、肌无力和肌肉痉挛等症状。
3.自身免疫性甲状腺炎：可同时合并自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH），表现为转氨酶升高，伴IgG升高及自身抗体阳性。肝脏病理学可见汇管区淋巴细胞浆细胞浸润、界面性肝炎、玫瑰花环样结构等表现。
（二）甲状旁腺疾病
甲状旁腺激素在维持血钙稳定、调节骨代谢方面发挥重要作用，孤立的甲状旁腺功能受损一般不累及肝脏。但是，甲状旁腺功能减退症可以是自身免疫性多内分泌疾病-念珠菌病-外胚层营养不良的主要表现之一，这种罕见的遗传性自身免疫综合征可合并所谓特发性慢性活动性肝炎，通常表现为转氨酶升高，同时伴有肾上腺皮质功能减退等。
（三）胰腺疾病
血糖控制不佳的1型糖尿病可导致罕见的胰糖原性肝病，系糖原积聚所引起的肝脏肿大、急性肝实质损伤。患者可有腹痛、恶心、呕吐等症状，可表现为AST升高为主的转氨酶升高，少数伴碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及胆红素轻度升高。常规影像学检查不易与非酒精性脂肪肝及糖原累积症等疾病鉴别。肝活检是明确诊断的重要依据，表现为肝细胞弥漫性苍白肿胀、胞浆稀疏，可见糖原核；胞浆糖原染色阳性，且可被淀粉酶消化。血糖控制不佳所致反复低血糖是该病进展的重要因素，仔细询问病史可以为诊断提供更多线索。
（四）肾上腺疾病
1.肾上腺皮质功能减退：原发性慢性肾上腺皮质功能减退症（Addison病）是由于自身免疫性双侧肾上腺皮质破坏所引起的糖皮质激素、盐皮质激素及性激素分泌水平下降。该病可单独存在，也可作为自身免疫性多腺体综合征1或2型的组成部分。Addison病经常合并转氨酶轻度升高（一般＜250 U/L），ALT大于AST，可能是由于肾上腺皮质激素分泌不足、肝脏血流下降，导致肝脏相对缺血缺氧所致。此外，皮质醇缺乏可导致淋巴细胞聚集、细胞因子释放，从而引起肝细胞凋亡和坏死。部分Addison病患者合并AIH或麦胶性肠病，也可引起血清转氨酶升高。极少数患者会出现黄疸，甚至急性肝功能衰竭，临床上需提高警惕。
2.嗜铬细胞瘤：本病是源于神经外胚层嗜铬组织的少见肿瘤，80%～90%位于肾上腺，因分泌儿茶酚胺而表现为突发高血压、头痛、心悸、高代谢状态等。过量的儿茶酚胺导致肝小动脉和静脉阻力增加，肝血流量和供氧量减少，从而导致肝细胞受损，表现为不同程度的转氨酶升高。
二、可引起胆汁淤积的
内分泌疾病
（一）甲状腺疾病
1.甲状腺功能亢进症：除引起肝细胞损伤外，本病也可引起肝内胆汁淤积，可能与甲状腺毒血症和抗甲状腺药物的应用有关。患者常合并ALP升高，但多数是由于骨特异性ALP升高所致；如果同时伴有γ-谷氨酰转移酶（gamma glutamyl transpeptidase，GGT）、胆红素升高，则更提示为肝内胆汁淤积。我国一项研究显示，甲巯咪唑诱发的胆汁淤积发病率为0.24/1 000人年，可表现为轻度ALP、GGT、胆红素升高，也可表现为重度黄疸，甚至凝血功能障碍及肝功能衰竭。
明确胆汁淤积的原因是甲状腺功能亢进本身还是药物性肝损伤，对于指导治疗意义重大。有个案研究推荐应用RUCAM评分协助鉴别，但其诊断效能有待进一步验证。最近有研究提示，甲状腺功能亢进症也可能是良性复发性肝内胆汁淤积症发作的诱因。
2.甲状腺功能减退症：少数可引起胆汁淤积，具体机制不清。早期研究推测，胆管损伤可能与甲状腺激素水平下降所引起的鸟苷50-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶升高及硝基酚转移酶下降有关。部分患者因合并原发性胆汁性胆管炎而表现为胆汁淤积。
（二）性腺相关疾病
主要由于腺体本身或上游内分泌器官异常，导致性激素水平异常引起的肝损害。雌激素可通过干扰胆盐输出泵、抑制基底外侧膜上的转运体，阻碍胆汁酸从肝细胞向胆管的运输，从而导致肝内胆汁淤积。在服用口服避孕药的绝经前女性、接受激素替代疗法的绝经后女性，以及因前列腺癌接受雌激素治疗的男性中，需警惕雌激素引起的肝内胆汁淤积。同样，妊娠期内源性雌激素水平升高，也与妊娠期肝内胆汁淤积症的发生有关。外源性补充人工合成雄激素用于治疗男性性腺功能低下，也可引起肝内胆汁淤积，甚至严重持续性黄疸。
三、可引起或加重脂肪性肝病的
内分泌疾病
1.松果体疾病：松果体位于大脑的上皮区，参与色氨酸合成褪黑素，主要功能是调节睡眠-觉醒周期，启动和维持睡眠，还参与调节血流动力学、免疫反应和骨代谢。近年研究表明褪黑素还具有抗氧化，调控肝糖原代谢等作用。松果体肿瘤或者手术切除，合成褪黑素减少，可能会导致或加重非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）甚至发展为肝纤维化。
2.甲状腺功能减退症：是导致NAFLD的重要危险因素。甲状腺激素（特别是游离T4）水平下降，导致对脂质代谢、体质量和胰岛素抵抗的调节作用减弱，引起胆固醇排泄减少、甘油三酯沉积增加，最终导致肝细胞脂肪变性，甚至继发脂肪性肝炎。甲状腺激素受体β激动剂resmetirom能够促进肝脏脂质代谢、减少脂毒性，正被作为治疗NAFLD的药物进行临床试验。
3.胰腺疾病：2型糖尿病与NAFLD密切相关，2型糖尿病患者中合并脂肪肝的比例高达75%，目前认为两者存在相互促进作用。胰岛素抵抗是两者共同的发病基础，当脂肪肝与2型糖尿病并存时，胰岛素抵抗通过多种不同途径促进脂肪在肝脏积累，从而加重肝脏损伤。多项研究证实，2型糖尿病是单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎、肝纤维化，甚至肝硬化、肝癌的重要危险因素。因此在2型糖尿病患者中筛查NAFLD有重要意义。
4.性腺相关疾病：绝经后或雌激素缺乏性疾病导致雌激素水平下降，引起NAFLD的发生风险增加。多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种以高雄激素血症、无排卵和卵巢多囊样改变为主要特征的综合征，是引起月经紊乱的常见疾病。多项研究表明，PCOS患者NAFLD的发病率增加，主要是由于激素水平紊乱、肥胖和胰岛素抵抗等代谢紊乱所致。然而，也有研究表明，在控制了年龄、体质量指数、胰岛素抵抗等因素后，NAFLD的发生仍然与PCOS存在相关性，故推测高雄激素血症在脂肪肝的形成中可能起一定作用。高雄激素可能通过多种信号通路对肝脏脂质代谢、胰岛素抵抗等发挥不利影响，还会导致脂肪性肝炎、肝纤维化的进展风险显著增加。
5.肾上腺皮质增生：各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）引起的临床综合征称为库欣综合征。该病患者出现糖皮质激素水平升高，会导致胰岛素抵抗、肥胖、代谢综合征和NAFLD的发生风险增加，可能是由于肝脏胆固醇合成增加和利用率降低。糖皮质激素外周代谢异常，特别是与皮质醇失活或再生有关的酶学异常，如11-β-羟基类固醇脱氢酶1/2型、α环还原酶等，也与代谢综合征和NAFLD的发生和发展有关。
6.醛固酮增多症：肾素-血管紧张素-醛固酮系统与胰岛素抵抗和NAFLD的发病有关。体外研究表明，醛固酮可增加糖异生酶mRNA的表达，并促进糖皮质激素受体介导的活性氧的产生，从而促进胰岛素受体底物降解，最终诱发或加重胰岛素抵抗。原发性醛固酮增多症患者发生代谢综合征、糖代谢异常、胰岛素抵抗和NAFLD的风险增加，并且在低钾型患者中表现更为突出。荟萃分析发现，在非糖尿病患者中，血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）比钙通道阻滞剂能够更有效地改善胰岛素抵抗。且有研究表明，ARB用于NAFLD患者可以改善肝脏脂肪变性、炎症和肝纤维化。
四、可引起肝脏血管损伤的
内分泌疾病
口服避孕药以及雌孕激素替代治疗、甚至妊娠等所致的雌激素水平升高，会引起血液高凝状态，从而导致肝脏血管系统血栓形成，因此，一直被认为是布-加综合征的危险因素。此外，有研究表明，服用雌激素的患者发生肝窦阻塞综合征的风险也会增加。
五、可引起肝脏浸润性（占位性）
病变的内分泌疾病
1．雌激素与肝腺瘤：肝腺瘤通常发生在服用口服避孕药的年轻女性中，雌激素和肝腺瘤之间存在剂量依赖性关联，长期服用口服避孕药的女性发生风险增加30～40倍。雌激素与其他肝脏肿瘤如肝血管瘤和局灶性结节性增生之间的关系，仍然存在争议，有个案研究表明两者间可能存在相关性，但尚需要更多临床证据。
2.内分泌系统恶性肿瘤的肝脏转移：约5%～10%的胰岛素瘤为恶性，多表达生长抑素受体2亚型，可发生远处转移，主要是向肝脏及区域内淋巴结转移，表现为单发或多发肝占位。对于反复发生低血糖且合并肝脏占位的患者，需考虑胰岛素瘤肝脏转移的可能。恶性嗜铬细胞瘤也可以发生肝脏转移，表现为肝脏肿大、肝占位性病变。
六、总结
内分泌系统疾病引起肝脏受累的机制，可以是激素水平异常引起的直接、间接肝损伤，也可以是治疗内分泌疾病药物诱发的肝损伤，还可以是内分泌疾病同时合并肝脏疾病，或全身系统性疾病同时累及了内分泌系统和肝脏。因此，在临床上遇到肝损伤或肝脏病变的患者，除考虑肝脏原发疾病外，还要考虑到内分泌疾病累及肝脏的可能性。仔细询问相关症状、认真寻找有关体征，并有针对性地进行内分泌系统的辅助检查，对于诊断及鉴别诊断意义重大。
本文编辑：彭智
