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在抗肿瘤药物临床试验中，我们常常看到研究终点由BICR（盲态独立中心评估）、BIRC（盲态独立评审委员会）、ICR（独立中心评估）、IRF（独立评估机构）、INV（研究者）等评估。其中讨论最多的就是BICR和INV，那么BICR和INV评估的结果有何差异？导致差异背后的原因是什么？让我们一探究竟。

01 什么是BICR和INV评估？

总生存期（OS）是评价抗肿瘤药物疗效的金标准，然而由于OS数据成熟所需的时间较长，且序贯疗法、非癌症死亡、患者失访等都可能混淆结果。因此，无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等基于医学影像评估的替代终点，常常被用作疗效终点，甚至作为支持药物上市的关键研究的主要终点[1,2]。

磁护sn与极护sn的区别（一文读懂BICR和INV评估的差异知多少）(1)

BICR和INV均为目前肿瘤临床试验涉及影像评估时常采用的方法：

BICR有多种阅片模式可供选择，目前最常采用的是“2 1”模式，即先由两位基本阅片人在盲态下完成对同一位受试者的评估。若两者的评估结果相同，则得出最终结果；若结果不相同，则进入裁决阅片阶段，由第三位独立裁决阅片人选择出“更准确”的结果[4]。

磁护sn与极护sn的区别（一文读懂BICR和INV评估的差异知多少）(2)

图1：BICR双盲加裁定评估工作流程图

02 BICR和INV评估存差异，应谨慎解读

与OS可以客观评估不同，PFS的评估可能受多种主观因素的影响，比如肿瘤测量的差异、靶病灶选择、新病灶检测失败、不同影像科医师和临床医师对进展的解释差异等，这些主观性都可能对治疗组之间的PFS结果评估造成不同影响[5]。

而且，阅片人本身以及不同阅片人之间的差异，可能对肿瘤缓解的评估结果产生较大的影响。阅片人在靶病变选择以及边缘测量等多方面存在差异，特别是对于交界性肿瘤[6]。

因此，在多中心研究中，虽然都采用统一的RECIST 1.1评估标准，但相比于在几十甚至上百个中心由不同的研究者分别进行阅片评估，由一个或几个BICR统一进行评估，显而易见可以更大程度地保证评估结果的一致性并减少偏倚。

中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心发布的《抗肿瘤药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》[2]也指出：
  • 研究者在疗效评估时不仅有影像数据，还可获得影像外的临床数据。该因素有助于研究者对影像学资料的判读，但在开放性设计的临床试验中，研究者可能对试验组受试者产生倾向获益的预期，由此可能导致研究的影像评估结果出现潜在的偏倚或倾向性。
  • 而BICR评估中，独立中心化的影像评估过程通常是充分盲化的，评估者不知晓所评病例的治疗信息（非单臂试验）和研究者的评估结果，可提高影像评估的独立性和可信度，并与研究者的评估结果互为对比。因此可能提高研究结果的客观性。

实际上，在很多抗肿瘤临床试验中可以观察到，BICR和INV评估的PFS在数值上存在一定的差异。举例而言，在ALK-TKI相关研究中，INV评估的结果往往在数值上优于BICR评估的结果。

  • ALEX研究[7,8]中，阿来替尼组和克唑替尼组BICR评估的中位PFS为25.7个月 vs 10.4个月（HR=0.50），INV评估为34.8个月 vs 10.9个月（HR=0.43）；
  • ALTA-1L研究[9]中，布格替尼组和克唑替尼组BICR评估中位PFS为24个月 vs 11个月（HR=0.49），INV评估为29.4个月 vs 9.2个月（HR=0.43）。

由此我们是否可以假设，ALK融合疾病的特点导致了在ALK相关研究中，INV结果普遍比BICR结果更长？这种差异是否可以类推到其他ALK-TKI中呢？比如CROWN研究[10]中，洛拉替尼组INV评估的中位PFS和BICR评估的中位PFS都还没到达，但是从INV 评估的HR 0.21 比BICR 评估的HR 0.28 更低来看，洛拉替尼很大可能有更长的INV 中位PFS。最终结果是否如此，让我们一起期待研究数据的出炉。

综上所述，INV与BICR评估结果在数值上可能存在一定的差异。临床医生在解读抗肿瘤药物临床研究数据时，不能简单地把INV与BICR评估的PFS混在一起进行对比，而应综合考虑评估者、评估标准等因素，在同类型的评估中进行比较（如BICR结果 vs BICR结果、INV结果 vs INV结果），知其然并知其所以然，从而更好地指导临床。

磁护sn与极护sn的区别（一文读懂BICR和INV评估的差异知多少）(3)

03 BICR获得国内外药监局一致推荐

虽然有研究指出，在随机双盲对照研究中，INV评估与BICR评估没有明显区别。但在开放标签的随机对照研究中，BICR评估仍十分必要。

为了确保研究数据的可靠性，美国食品药品监督管理局（FDA）建议使用BICR评估抗肿瘤药物研究的终点指标[11]。FDA指出，当主要研究终点为基于肿瘤测量的终点（如PFS、ORR）时，为了减少评估偏倚，肿瘤评估通常应由中心评估者对研究治疗进行盲法评估。BICR评估往往是III期研究获批适应证的必要条件。

同样，NMPA发布的《抗肿瘤药物试验终点技术指导原则》《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》均推荐，以PFS为终点的随机对照试验采用BICR评估[12,13]。

表1：晚期NSCLC药物常用临床试验终点比较

磁护sn与极护sn的区别（一文读懂BICR和INV评估的差异知多少）(4)

图源：《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》

总之，BICR和INV评估各有其优缺点，BICR可用于检验INV评估的结果，两者需要保持一致性。在以PFS为终点的临床研究中，两者相结合能够为研究结果带来“双保险”。需要指出的是，在解读研究结果时，虽然非头对头研究的结果不能用于直接比较，但在用作临床参考时，理清结果由BICR评估还是INV评估，采用同类评估标准的结果进行间接的比较，可更好地减少偏差，避免被误导。

参考文献：

[1].Villaruz LC, Socinski MA. The clinical viewpoint: definitions, limitations of RECIST, practical considerations of measurement. Clin Cancer Res. 2013;19:2629–2636.

[2].《抗肿瘤药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》.

[3].Ford RR, et al. Adjudication Rates between Readers in Blinded Independent Central Review of Oncology Studies. J Clin Trials 2016, 6:5.

[4].Beaumont H, Iannessi A, Wang Y, et al. Blinded Independent Central Review (BICR) in New Therapeutic Lung Cancer Trials. Cancers (Basel). 2021;13(18):4533.

[5].Dodd LE, Korn EL, Freidlin B, et al. Blinded independent central review of progression-free survival in phase III clinical trials: important design element or unnecessary expense? J Clin Oncol. 2008;26:3791-3796.

[6].Walovitch R, Girardi, Duan F. A Simulation Study to Evaluate Accuracy and Precision of Blinded Independent Central Reviews of Progression-free Survival in Cancer Clinical Trials.J Clin Trials 2013, 3:3.

[7].Camidge D R, Dziadziuszko R, Peters S, et al. Updated efficacy and safety data and impact of the EML4-ALK fusion variant on the efficacy of alectinib in untreated ALK-positive advanced non–small cell lung cancer in the global phase III ALEX study. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(7): 1233-1243.

[8].Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.

[9].Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020;38(31):3592-3603.

[10].Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018-2029.

[11].Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics Guidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-trial-endpoints-approval-cancer-drugs-and-biologics

[12].《抗肿瘤药物试验终点技术指导原则》.

[13].《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》.

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