最近一个很火的新词“tisagenlecleucel-T”，或者说CAR-T，这个牛气冲天的新“车”可能很快就要上市了！（文末有彩蛋哟）
2017年7月12日， 首个细胞免疫疗法（诺华的CTL019/ CAR-T疗法），获得美国食品药物管理局顾问委员会(FDA Advisory Committee)全票一致推荐，建议批准其用于复发难治性儿童及青少年急性淋巴细胞白血病的治疗。
但即便是这么一个好的疗法一等就是好几年，当初接受这个治疗的第一位孩子Emily都已经5年未出现肿瘤复发（Cancer free）。
▲ 全球首例接受CAR-T疗法的患儿 Emily
故事要从那时说起，话说在特朗普还没有上台时的美国，有个可爱的小女孩，叫Emily/艾米丽，在她5岁那年，不幸患上白血病中较为麻烦的一种类型-B细胞急性淋巴细胞白血病。艾米丽在接受了先进的免疫治疗，肿瘤还是出现了复发，两次复发后，孩子的医生和父母束手无策，因为找不到更好可以控制肿瘤的办法。（据统计，B细胞急性淋巴细胞白血病患儿，一旦转为反复复发或难治性类型，5年的生存率在10-30%左右。）
▲ CAR-T疗法发明者卡尔·朱恩
在第1次注射免疫细胞时，一切似乎很顺利，艾米丽没有出现明显的反应。当医生第2次将CTL019注射入艾米丽体内后，当天晚上艾米丽迅速出现发烧、血压骤降等症状，立即送至医院的接受重症监护治疗，孩子生命垂危，医生从来没有见过比艾米丽更加严重的情况，一度认为可能这就是终点。
不知是上天眷顾还是其他，Carl June教授团队没有轻言放弃，他们在艾米丽的血液检测报告中发现，她自身携带的帮助免疫细胞“抗癌”的细胞因子-白介素6水平升高超过了机器无法检测的水平，这说明她体内的免疫细胞正对肿瘤细胞发动着前所未有的攻击，而这个“细胞因子风暴”也是他们首次在这个疗法中观察到！Carl June教授突然想到，自己的女儿因为类风湿性关节炎，正在接受的一种FDA批准上市的抗体——Tocilizumab的治疗，这是一种白介素-6的抗体。那能否通过这个抗体来压制住艾米丽体内过度爆发的白介素-6呢？
在经过与家属的紧急沟通后，团队再一次开始了这个“近乎疯狂”的尝试，将白介素-6抗体缓慢注入艾米丽体内，几个小时后，奇迹出现，艾米丽的病情开始好转，次日，艾米丽很快苏醒，那天也正好是她7岁的生日，这成为了她患病以来最好的生日礼物！同时，在接下来的检测中，医生也惊喜地发现，肿瘤细胞消失了！
这个如过山车般的经历现在已过去5年，艾米丽早已回归她的日常生活，5年来的复查，她的癌症再也没有复发过，如今她已长成了12岁的小公举，可以跟其他小孩一样去学校上学，弹琴，和家里的狗滚作一团，日子又恢复了难能可贵的平常。
当然，这一切都要归功于CAR-T疗法的功劳。如果没有CAR-T疗法相助，艾米丽很可能在6岁那年就无法康复。但是如果不是艾米丽在经历重重生死考验后，再次重生，让科学家们观察到“细胞因子风暴”的严重副作用，并且获得了应对方法，这个疗法或许还处在艰难困境。
是这个疗法挽救了艾米丽和其他孩子？还是和艾米丽一样的很多个故事挽救了这个疗法？已经不再重要，重要的是，一切的尝试都是值得的。
当然要追溯免疫疗法的历程又是很长的故事，我们就从这个疗法出现开始讲起。☞☞☞
缘起
这种挽救艾米丽生命的CAR-T细胞疗法到底是种什么技术呢？
▲ CAR-T细胞疗法，全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell
Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种细胞治疗方法，它是在T细胞上加上一个“嵌合抗原受体”，“嵌合抗原受体”由“GPS导航”（胞外抗原识别区）和“激活按钮”（胞内信号转导区）组成， 而CTL019或者说CAR-T 019，实际就是加上了一个可以识别肿瘤细胞表面“CD19”的一个抗原受体，当“GPS导航”定位到肿瘤抗原并与之结合，之后“激活按钮”就开始激活T细胞，从而对肿瘤展开杀戒。说白了，就是给我们自己的“军队”加上一个可以精准识别“敌人”的“大杀器”，这批经过“改造”后的“特种部队”回输到人体后，就可以毫不费力地找到带有特殊标记的“敌人”，并将之全部剿灭。
其实从图片就可以看出，CAR-T疗法是一种定制的细胞治疗，每个接受CAR-T免疫疗法的患者，都需要患者自己体内的免疫细胞进行“改造”和定制，这个过程至少目前来说是非常耗费人力物力和时间的，因为每一个细胞免疫疗法都是“定制”的，其未来治疗费用也是可想而知的。
CAR-T细胞的制备方法如下图：
（1）分离白细胞：抽取病人外周血50ml；
（2）T细胞活化：使用抗体包被的磁珠来激活外周血中的T细胞；
（3）转染：利用灭活的艾滋病病毒对T细胞进行改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR），从而可以识别并杀伤肿瘤细胞；
（4）扩增：改造过的T细胞在体外扩增；
（5）化疗：在T细胞回输之前对病人进行化疗预处理；
（6）回输：将基因修饰过的T细胞重新注入病人体内；
（7）监控：严密监护病人，尤其是高烧等反应。
▲ CAR-T细胞疗法的治疗过程
进化
CAR-T疗法并不是一蹴而就，至今，CAR-T细胞疗法已经发展出了第四代。第一代CAR-T针对的是肿瘤的CD19或CD20抗原，其信号转导区由胞内的CD3ζ链组成，但是一代CAR-T细胞在体内增殖会逐渐降低，时间长就死亡了，所以一代CAR-T杀灭肿瘤的能力很有限。随着二代CAR-T疗法的出现，其杀伤肿瘤的能力得到了提升，二代CAR-T的信号转导区多了一个共刺激区域CD28或者4-1BB或者CD244。研究表明，搭载了“信号2”的二代CAR-T疗法-CTL019与一代CAR-T疗法相比，其在治疗B淋巴细胞白血病的临床试验中表现优异，但是疗效不够持久。为了进一步提高CAR-T的疗效，研究者又开发出了第三代CAR-T，三代CAR-T包括两个共刺激信号分子（CD28、4-1BB或CD134)等，体外实验表明第三代CAR-T细胞疗法效果可能优于二代CAR-T，但是在患者身上怎么样呢，目前体内比较二代CAR-T(CD3ζ/CD28)和三代CAR-T(CD3ζ/4-1BB/CD28)的临床试验已正在进行中，到时候我们就可以知道答案了。至于四代CAR-T则在三代CAR-T的基础上又加了细胞因子或共刺激配体，使CAR-T细胞的扩增能力更强，在体内停留的时间也更久，对付肿瘤细胞的武力也就增强了不少。
当然，并不是说四代就是最好的，其实目前大多数公司，包括诺华目前仍然还是采用的二代CAR-T，因为这是目前看来可能疗效稳定，副作用可控，治疗经验也最多的一代细胞免疫疗法。
四代CAR-T疗法的结构如下图所示
▲ 四代CAR-T结构示意图
初露锋芒
除了艾米丽这样的个案以外，CAR-T疗法的疗效到底几何呢？我们搜集了部分数据：
1.在复发型/难治性B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）儿童和成人患者方面，诺华的CTL019在一项Ⅱ期临床试验ELIANA中的中期分析结果显示，83%的患者经CTL019治疗后3个月内，实现了完全缓解，6个月完全缓解率为75%，12个月完全缓解率为64%。
2.在复发性/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）方面，CTL019在一项Ⅱ期临床试验JULIET的中期分析结果显示，在接受治疗的3个月后，患者的总体缓解率（ORR）为45%，其中完全缓解率（CR）为37%，部分缓解率（PR）为8%。诺华也因这项数据，获得FDA授予的突破性药物资格。
3.在非霍奇金淋巴瘤方面，Kite公司的KTE-C19在一项Ⅲ期临床试验ZUMA-1中显示，接受单次KTE-C19输注的101例患者中，82%的患者肿瘤缩小了一半。一次输注6个月后，疾病缓解率为41%，完全缓解率为36%。
4.在多发性骨髓瘤方面，西安交大第二附属医院赵万红教授在2017年ASCO大会上报告了一项CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤的早期临床试验。35例多发性骨髓瘤患者中33例（94%）在接受靶向B细胞成熟蛋白（BCMA）的CAR-T疗法后，全部出现临床缓解，其中33例骨髓瘤患者（94%）在接受CAR-T细胞注射后2个月内，获得完全缓解或效果很好的部分缓解。19例随访时间超过4个月的患者中，14例（74%）达到了完全缓解，1例患者部分缓解，4例为非常好的部分缓解。此前，国内的解放军301医院的报道的CAR-T CD19、CD20及CD30三项疗法，在急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及霍奇金淋巴瘤的三项的I期数据，也显示了疗法的安全性、可行及有效性。
5.在慢性淋巴性白血病（CLL）方面，CAR-T疗法治疗14例复发性难治性CLL患者的初步试验结果显示，平均随访19个月后，患者总体有效率为57%（8例），其中4名患者完全缓解（29%），4名患者部分缓解，患者完全缓解并且没有出现复发的平均时间为40个月（范围21~53个月）。
各个肿瘤的疗效如下图所示
爆发
CAR-T疗法至出世起，便备受关注。尤其是前期大量完全缓解的患者数据，更是让无数研发者无比激动，很多有实力的公司甚至新公司很快迎头追上，开始了CAR-T疗法的研发之路。
据不完全统计，在参与CAR-T疗法的研究中，国外的有：Juno，诺华，Kite，Bluebird，Cellectis，Celgene，新基，辉瑞，塞尔基因、Santa Monica，强生和CA's Kite制药等，国内的有：药明康德，恒瑞源正，复星医药，西比曼，博生吉，中源协和，爱康得，波睿达生物，科济生物，上海恒润达生生物科技，吉凯基因，斯丹赛和三生制药等。
各家都会说各自CAR-T疗法的特色，但是具体哪家更好，现在下结论仍为时尚早。
波折
尽管这个疗法一路风光无限，但并非一直一帆风顺。就如第一位患儿艾米丽的遭遇一样，CAR-T疗法有太多未知尚待探索。
就目前而言，CAR-T疗法可能存在的最大的隐患包括：1. 细胞因子风暴；2. 脑病；3. B细胞发育不全（意思就是患者体内的B细胞是不能长成正常而有功能的淋巴B细胞）。
目前认为，副作用产生危险的主要原因是CAR-T细胞在短时间内清除很多癌细胞而产生大量细胞因子从而引起免疫反应（细胞因子释放综合征）。除此，如果目标抗原在肿瘤以外的正常组织表达时，正常组织也会受到CAR-T细胞的攻击，即导致“脱靶效应”。
2016年7月，Juno公司的JCAR015就因在治疗20多位难治性复发性急性白血病成人患者的Ⅱ期临床试验中出现了3例患者脑水肿而死亡的事件被FDA叫停，Kite家的KTE-C19去年4月底也出现了1例患者死亡，这些都使公众开始担心CAR-T细胞疗法的安全性。这些患者之所以会死亡原因一部分就是-细胞因子风暴（多种细胞因子迅速大量产生的现象）引起的，严重细胞因子风暴的发生率为25%-53%，它会使患者出现高热、流感症状，艾米丽当时就经历了这一严重副作用！
而脑病的发生率为25%-47%，它会造成患者抽搐、不会说话，并出现暂时的意识混乱。B细胞发育不全的发生率为100%，能造成患者反复出现感染。虽然CAR-T疗法副作用发生如此频繁，但是对细胞因子风暴目前已有相应的治疗措施，但是对后两个副作用目前还没有更好的提前预测以及应对的办法。
CAR-T细胞疗法其它相关的不良反应还有乏力、恶心、肌肉酸痛、低氧血症、低血压、谵妄、肾功能衰竭等。
如何改善嵌合抗原受体（CAR）的每一个组件来逐步减少或消除这些副作用也是目前各家公司研究的方向。可以说，CAR-T疗效与危险并存，改造任重道远。
除了CAR-T疗法可能产生严重副作用以外，还有一个问题就是缓解持续时间有限，仍然可能短期内复发。Juno公司的一项Ⅰ期临床试验曾显示，JCAR015治疗急性白血病，完全缓解率虽然达到了87%，但是这87%中有60%随后会复发，活过6个月的患者只有59%。所以尽管目前公认在临床研究中，该疗法可达到70-90%的完全缓解率，但是完全缓解并不是治愈！很多患者之后仍然需要接受干细胞移植以增强肿瘤控制效果。艾米丽的例子只是少数的个例，科学家们还在研究到底为什么有些人还是会复发，而有些则直接“治愈”了。
成果
但是，即使CAR-T疗法有这些缺点，由于其在部分肿瘤中的良好疗效，所以仍是肿瘤治疗领域的“新宠”，CAR-T疗法的后续研发直至最终上市仍然指日可待。在JCAR015被FDA短暂叫停之后，Juno公司对临床方案进行了修改，并在FDA的批准下继续展开临床研究。近日，诺华CAR-T疗法-CTL019也因在治疗白血病上疗效显著获得了FDA的一致推荐，支持批准CTL019治疗复发难治性儿童或青少年急性淋巴细胞白血病，而FDA的正式批准可能会在10月初确定，届时CTL019将会成为首个获批的CAR-T疗法。而且，今年4月，美国食品和药物管理局（FDA）也授予了CTL019治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者的突破性药物资格（BTD），相信这个适应症很快也会获批上市。
展望
CAR-T疗法未来该如何走向呢？实体瘤是否也将迎来春天？
由于目前CAR-T的疗效仅限于复发型/难治性B细胞急性淋巴细胞性白血病、复发性/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等，这些都只是血液肿瘤，而血液肿瘤只占到所有癌症的很少一部分，大部分癌症都是实体瘤。因此，CAR-T疗法要想造福于广大癌症患者，还必须在实体瘤上显示出较好的疗效才行。
但是，实体瘤一方面抗原很少，另一方面微环境很复杂，不利于免疫系统发挥功能，所以对CAR-T疗法来说是一个挑战。但是，愈挫愈勇，这方面的研究仍在不断进行中，比如：以ERRB2（HER-2/neu）为靶点治疗肺部和前列腺癌，以前列腺特异性抗原为靶点治疗前列腺癌，以CAIX为靶点治疗肾细胞癌，以Lewis Y为靶点治疗肺癌和卵巢癌等。
2015年美国肿瘤协会年会上，有报道宣称美国宾西法尼亚大学的研究人员用CAR-T疗法成功治疗胰腺癌，6名参与治疗的患者均可获益。国内优瑞科公司也在利用CAR-T疗法治疗肝癌小鼠模型，在向肿瘤内局部注射CAR-T细胞后，发现肿瘤体积迅速缩小，两周后75%的肿瘤消失。目前，优瑞科已经获批在美国开展临床试验。另一家国内公司科济生物利用CAR-T疗法治疗肝细胞肝癌(HCC)以及多形性脑胶质瘤(GBM)的Ⅰ期临床试验也在进行中。对于后期CAR-T疗效在实体瘤上的潜力如何，我们可以一起期待！
另外，由于现有的CAR-T疗法多为靶向CD19的产品，而肿瘤靶点很多，不只CD19这一个，还可能有更好的靶点，因此寻找CD19以外的可以更好与CAR-T结合的抗原靶标也会是未来的一个研究方向。目前在研的其他靶点有：CD20、CD22、CD30、ROR1、k轻链、CD123、CD33、CD133、CD138、BCMA、TIM3等。
还有一点是CAR-T是个性化治疗，是根据每个人的肿瘤抗原针对性地制作出特有的CAR-T细胞，这就相当于买一件高级定制的衣服，加工时间会加长，价格也会较高。一方面当然药企会继续缩短CAR-T疗法的制作时间，使其全程自动化，降低生产成本和价格。另一方面，2015年，英国大奥蒙德街医院曾尝试采用捐赠白细胞通过基因工程改造的UCART19成功治疗一名白血病患儿，未来有可能通过捐赠白细胞的方法批量生产和降低成本。
总之，CAR-T疗法都是细胞免疫治疗领域甚至肿瘤治疗领域的一项重大突破，让更多绝境中的癌症患者在“山重水复疑无路”时，又经历了“柳暗花明又一村”的惊喜，重新看到了生存甚至“治愈”的希望。
相信很多患者对其疗法有大堆问题，小量整理了部分可供参考☞☞☞CAR-T疗法现在是不是已经上市了？
不是，只是专家组投票一致建议FDA批准上市，一切顺利的话，年底是可能上市的。
这么疗法是不是就是传说中的免疫疗法？
免疫疗法分为很多种，抗体、细胞、疫苗等都是免疫疗法，CAR-T免疫疗法只是其中一种，不同患者可能适用于不同的免疫疗法。
这个疗法跟“魏则西”的免疫疗法是一样的吗？
不是，虽然同属于“过继细胞疗法”，但是这个疗法比原有的细胞免疫疗法做了重大改进，并且在疗效数据上明显优于那个已经被弃用的疗法。
CAR-T和TCRT疗法是一样的吗？
不一样。打个比喻，CAR-T类似“换头术”，是直接人为给T细胞加了一个可以识别特定肿瘤抗原的“头”。而TCRT只是“理发”，就是在原有识别肿瘤抗原的结构上，做了改进和增强，增强了其对肿瘤抗原的识别力和战斗力。这两个技术哪个好哪个不好，还不好下结论，目前是各有自己的优点。
是不是所有肿瘤都可以使用这个免疫疗法？这样就再也不用担心癌症的问题了？
不是，目前即将上市的这个CAR-T疗法仅能针对CD19阳性B细胞的急性淋巴细胞白血病，以及可能之后还有非霍奇金淋巴瘤，这两种都是血液肿瘤，也是目前发现疗效可能是最佳的两种类型。而针对其他肿瘤抗原比如CD15，还有实体瘤的CAR-T疗法目前更多是在临床试验阶段，尤其是实体瘤，由于其与血液肿瘤的缓解率完全不同，如何让CAR-T疗效克服这层障碍，真正发挥疗效，还有很长的路要走，因此欢迎符合条件的患者积极参加临床试验，不过参与前务必要慎重考虑，因为疗法也可能无效，甚至会有风险。
中国的CAR-T疗法和国外的一样吗？
不知道，CAR-T疗法火起来后，国内很多细胞治疗公司也立马上了CAR-T疗法的临床试验，甚至有些已经开始收钱为患者“治疗”了，范围甚至不限于血液肿瘤，各种实体瘤都可以治疗，但确实也有很多医院及公司在做临床试验。因为公司太多，且鱼龙混杂，这里无法做评价，欢迎广大患友提供情报信息，我们会整理后分享给其他患友。
是不是一诊断这个疾病就使用这个疗法最好？
不是。至少白血病和非霍奇金淋巴瘤，采用传统的治疗方法，可以让大多数患者获得长期缓解，甚至“治愈”。这个疗法，一是预计价格“奇贵”（传说美国上市后不亚于干细胞移植，可能搞到30-50万美元，甚至更高）；二是由于仍然风险很大，目前仍是建议用于传统疗法无法控制的患者；三是，一来就用最好的，一旦复发，很可能的就“无药可治”了。所以，治疗前务必考虑“性价比”，喝一碗粥能解决的饥饿，尽量不用回锅肉。打“蚊子”不用一上来就用大炮嘛。
CAR-T疗法数据这么好，是不是只要接受治疗就不复发了？
完全缓解不等于治愈！完全缓解不等于治愈！完全缓解不等于治愈！再者，目前看来仍然有部分患者可能会很快复发，有部分患者需要后续治疗维持疗效。
CAR-T治疗是不是就是安全无痛苦的？
不是，看看艾米丽的故事，以及很多公司患者死亡的事件就知道了，这个疗法很不简单，可能还有一些甚至科学家都不知道的风险。现在科学家们只是发现了这个“大杀器”，具体怎么安全使用，还在继续研究中，即便获批上市后，也可能存在安全问题，所以处处小心是对的。
为什么这么好的疗法，让大家等了这么久？
每个新的疗法在出现时，我们并不知道这个疗法是否安全有效，这就需要大量的临床试验来证实疗效和验证其安全性，大部分疗法因此被证实没有疗效甚至不安全。在这个疗法问世之前，有时会历经数年，甚至更长的时间才能为大众所了解和应用，CAR-T疗法已经算是幸运儿。这不是因为药企不愿意分享，正是因为每一个生命都是值得认真对待，才不愿让不好的事物迷惑大众。
▲ CAR-T细胞疗法的治疗过程
试想，要是所有动物试验或理论可行的疗法直接上市，为大众所用，这个市场该有多么的混乱，患友们在面临无数选择的同时，不知道其是否安全，更不要说是否有效，就得为此买单。
抗癌的路上，科学家们总是在看似无限的希望和失望的循环中寻找答案。“癌症”至今仍是一大健康杀手，但是，科学家们正通过共同协作和不懈努力和坚持，一点点瓦解这个“怪物”，让越来越多的患者得以重生，并且让大家继续保持着“攻克肿瘤”这一期望。
在我们生活的时代，我们有幸见证了诸多对于癌细胞研究的历史性的突破，同时也见证了诸多具有“历史性突破”的疗法的诞生，靶向疗法、免疫药物治疗、癌症疫苗、细胞免疫疗法、溶瘤病毒，一个个希望就在眼前，等着用于探索的我们不断的尝试。或许，还需要一点点时间来验证和改善，但路就在脚下。不盲目，不放弃，是CAR-T疗法一路走来最佳的诠释。
引用 PBS的纪录片“Cancer The Emperor of All Maladies/ 癌-众病之王 ”片尾一句话：
If the Cancer cells are evolving, and so are we. (如果癌细胞在进化，那么，我们也在进化。)
彩蛋
CAR-T冷知识：您知道为什么诺华的CAR-T 019叫tisagenlecleucel-T吗？
这个疗法的名称就是个自造词，此前我们已经见识过很多奇怪的抗体药物名称，都是这个生产厂家自己造的词语，但是并非凭空瞎造，二是遵循一定方法的。以tisagenlecleucel-T为例，这个名字实际可分为5部分：
所以这个药物名称就是说：“一个叫Tisa的自体白细胞通过选择性基因改造后的细胞疗法。”
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