来自华盛顿州3岁的Vivian Weaver（薇薇安·韦弗）被诊断出患有脑干胶质瘤，准确地说是弥漫性内在性脑桥胶质瘤（简称DIPG），原本安宁和谐的4口之家正在被这个突如其来的病魔摧毁。
脑干病变常见的症状，如复视、听力损伤、味觉减退、面部无力、吞咽困难、面部疼痛、眩晕
这类肿瘤一般中位生存期9个月左右，5年生存率低于1%，没有什么比这样的数字更令人绝望，而这却是DIPG（弥漫型内生型桥脑胶质瘤）的普遍预后，全球很多如薇薇安一样平凡却幸福的家庭因此陷入绝望。而堪称医学奇迹的是，经过一系列综合放化疗，薇薇安在与 DIPG 共处近2年后仍在继续抗争，这是万分令人振奋和鼓舞的！
罹患如此严重的恶性脑瘤，薇薇安到底是怎么与“死亡恶魔”抗争了这么久的？DIPG最长能活多久？国际上一些著名的医院都是怎么治疗的呢？对此有什么前沿进展和临床研究？
DIPG有多难治？最长能活多久？
总体上，儿童癌症的存活率大于80%。而儿童恶性脑瘤之一DIPG却几乎难以治疗，这是由于它生长在大脑底部的脑干中，这个无论是神经外科手术还是化疗药物都很难达到。脑干胶质瘤分为弥漫内生性、局限性、背侧外生性和颈延髓型等，其中弥漫型内生型（即DIPG）侵袭性最高，恶化进展快，获得病理诊断难，活检手术风险大，缺乏规范性治疗指南，有效治疗手段少，预后差。
DIPG常呈弥漫浸润性生长，手术全切不现实，手术的主要目的是进行活检，明确诊断。手术活检是需要重视手术入路的选择，避免损伤重要长传导束和颅神经；如有明确增强病灶，可以尝试切除；术中神经电生理监测和DTI导航可以辅助手术。放疗是目前DIPG治疗的主要方式，如果不进行放疗，则患者生存时间大约为4个月，经过放疗后，病变短期控制，但仍不免进展，患者生存时间大约为6-11个月。
临床上仅有极个别像薇薇安这样的例子可以确诊后生存达2年之久，这与他们及时明确病理、及时规范的有效治疗策略及患者家属的积极乐观、密切配合患者等因素相关。薇薇安的父母本身是医生，为了尽可能地挽救女儿的生命，他们研究了无数个对抗DIPG可能有用的治疗选择，包括靶向药物、临床试验等。
抗击DIPG，世界知名医院都有哪些新技术新方法？
“如果你问什么肿瘤在儿科预后最差，大多数人会告诉你它是DIPG，有一天我希望说它不是。”——这是世界上绝大多数神经学专家们共同的希望，医生和研究人员期待更多的研究和临床实验能为像薇薇安这样的孩子提供更多治疗选择。现代影像技术在革新、医疗技术在进步、新疗法新药物在日新月异地发展，为争取更大的生存机会、更大程度延长生存期，近年来，治疗DIPG的方法上仍有新进展和新期待。
除了传统的治疗办法，如手术、放疗、化疗、皮质类固醇治疗等，一些美国、加拿大及北欧国家等的世界知的儿童医院正在进行一些系统疗法的临床试验，其中包括干细胞移植，替莫唑胺，吉西他滨，卡培他滨和酪氨酸激酶抑制剂，部分已经通过实验或正在临床进行中。此外，DIPG的新疗法辅助多式联运免疫疗法包括疫苗接种周期（新城疫病毒，成熟的树突状细胞）和免疫原性细胞死亡疗法（替莫唑胺，局部调节性电热疗），可提高总生存期，但有待进一步研究。一些新药物也为DIPG治疗带来了希望，如对流增强给药（CED）可能会提供更好的药物传输、吸收系统，并将这些肿瘤细胞直接输向靶点。美国的抗肿瘤新药OKN-007以及ONC201在治疗DIPG方面表现了巨大的研究前景，目前正在临床试验。
以排名世界前三的加拿大多伦多大学儿童医院（SickKids）为例，其有着140多年历史，是全球知名的儿童医院，也是加拿大六大自立儿童医院之一，它隶属于多伦多大学医学院，该医院的Arthur 与Sonia Labatt脑瘤研究中心是加拿大最大的专业颅脑疾病研究基地，INC世界神经外科顾问团成员、世界神经外科学院前主席James T. Rutka教授目前是该脑瘤研究中心的带头人，其设有专门的Rutka实验室以用于各类不同儿童恶性脑瘤的治疗研究。来自世界各地不计其数的脑瘤及癫痫儿童曾在这里获得了更佳的救治。
SickKids医院DIPG最新治疗及研究进展
在James Rutka 博士的带领下，SickKids医院的 Arthur & Sonia Labatt 脑肿瘤研究中心在治疗这种棘手的疾病方面取得了令人惊喜的进展。
1、使用疫苗和靶向药物来攻击具有特定突变（称为 H3.3）的脑肿瘤细胞，目前该临床试验正在开展中。H3K27 突变是小儿 DIPG 的创始突变。目前尚不清楚这种基因突变如何破坏正常脑细胞的行为从而导致癌症。SickKids医院的Rutka实验室一直在研究正常脑细胞，以测试这种突变如何导致 DIPG。他们一直在使用基于 CRISPR 的基因编辑来设计正常细胞中的这种突变和其他与 DIPG 相关的突变。建立该模型将帮助他们确定癌症发生和发展的最早步骤，并确定使它们难以治疗的 DIPG 干细胞的特征。他们在表征可能引起疾病的正常脑细胞以及编辑突变所需的技术步骤方面取得了实质性进展。
2、目前正在使用MRI磁共振引导的聚焦超声 (MRgFUS) 进行新治疗策略的临床试验，很快将开始展开患者招募。完整的血脑屏障（BBB）可能是对化疗的临床反应有限的原因，而该技术使治疗能够跨越血脑屏障，针对弥漫性内源性脑桥胶质瘤 (DIPG) 脑肿瘤的特定区域，并提高治疗的强度和准确性。Rutka 教授的团队是第一个使用该技术使治疗能够穿透患有这种高度侵袭性的儿童肿瘤。令人兴奋的是，这项工作已进入 1 期临床试验的开发，以测试 DIPG 患者的聚焦超声安全性。
Rutka教授的这一研究成果发表在Journal of ControlledRelease上，主要的治疗研究模型和结果如下。
阿霉素对 DIPG 细胞系具有细胞毒性作用。A) 四种患者来源的DIPG 细胞系的多柔比星剂量递增曲线。B)用多柔比星治疗 72 小时（5 nM 和 12.5nM） C) 从三个独立的复制中量化每个细胞核的 γH2AX 病灶数。与未处理的对照相比，多柔比星治疗 SU-DIPG-4 和 SUDIPG-17 细胞显示出显着更高数量的 γH2AX 病灶，表明 DNA 双链断裂（****代表 p< 0.0001)。
DIPG 小鼠模型表现出不同程度的 BBB 渗透性。A) 诱导后 100 天的 MRI 成像显示脑桥弥漫性浸润T2MR 的肿瘤（黄色箭头），增强无强化。B) 随着肿瘤变大（170 天），这些观察结果是一致的。C) RCAS DIPG 模型显示增强强化病灶。D) RCAS 肿瘤表现出伊文思蓝染料浸出到肿瘤区域中。E) 没有 Evans 的浸出蓝色进入弥漫性浸润的 SU-DIPG-17 肿瘤。F) SU-DIPG-17 异种移植物和正常 NSG 脑干之间的阿霉素摄取没有差异。
通过聚焦超声MRgFUS增强 BBB 通透性导致SU-DIPG-17 肿瘤中阿霉素摄取增加。A) MRgFUS超声定位覆盖整个 T2 高信号肿瘤区域。B、C) 对 T2序列MR的 肿瘤区域进行超声处理。聚焦超声治疗后增强化增强改变。这在冠状 (B) 和矢状 (C) 图像上都很明显，表明成功增强 BBB 通透性和血液循环造影剂的摄取。D) 聚焦超声治疗后立即注射伊文思蓝的动物表现出渗透染入瘤区（黄色虚线），无出血性病变改变。E) LC-MS/MS 显示接受 MRgFUS 治疗的小鼠表现出与对照组相比，脑干中阿霉素的摄取显着更高，脑干/血浆比率也显著更高（每组 n = 12；****代表 p < 0.0001，*** 代表 p < 0.001）。
3、SickKids医院的Rutka 实验室正在探索免疫疗法在 DIPG 中的效用。Rutka 实验室最近发现了一种经过验证的蛋白质靶标 PRAME，DIPG 特有的，在大脑的其他任何地方都找不到。因此，可以使用免疫疗法靶向 PRAME，而对身体其他部位几乎没有伤害。首先，我们正在表征 PRAME 以确定其功能作用，重要的是，在临床前试验中将其作为 CAR-T 免疫治疗靶点进行研究。预计这项研究的结果将为创新的临床试验提供信息，旨在改善患有这些复杂和致命肿瘤儿童的预后结果。
儿科 DIPG 的药物靶点和治疗。DIPG 的特征在于组蛋白 H3 中发生的 K27M 突变
以上三例临床实验仅仅是SickKids众多脑瘤临床研究的缩影。据悉，SickKids医院进行的临床试验比加拿大任何其他儿科中心都多，而且这个数字还在逐年增加。每项新试验都为针对患者的无法治愈的疾病（如 DIPG）进行靶向治疗提供了新的可能性。关于DIPG治疗，SickKids还有诸多患者家庭捐助的基金会用于进一步的临床研究中。
如何延长生存期？DIPG患者的应对之策
Step1：看是否有手术指征，进行手术活检：鉴于桥脑重要的生理功能，手术切除对于扩散型桥脑神经胶质细胞瘤是非常危险的。除非临床症状或影像学是不典型的，否则一般不建议手术。可选择世界神经外科领域内对脑干桥脑这一复杂位置肿瘤安全切除极为精通的手术大师评估是否有手术指征十分必要。若有手术指征，可争取最大程度切除，若无手术指征，可选择合适入路进行手术活检，以便后续更精准治疗。
Step2：分子病理分型下的靶向治疗：当前，基于分子病理的个体化治疗是精准治疗的重要方面，这首先需要在肿瘤的分子遗传学方面要有一些好的研究，好的突破，才能够为个体化治疗提供基础，而基因检测、病理分型则是关键前提。在Rutka教授的《Diffuse Intrinsic Pontine Glioma :Clinical Features, Molecular Genetics, and Novel Targeted Therapeutics》研究论文中，其团队根据基因检测和肿瘤的分子遗传学特征，对DIPG更详细的分型，且明确了磁共振引导下的聚焦超声系统（FUS）对于突破血脑屏障（BBB）有重要意义。
Step3：精准放疗办法控制肿瘤生长：放疗在DIPG的治疗中不可或缺，质子治疗等现代高科技的精准放疗办法可以尝试，尤其质子治疗儿童脑瘤有着独特优势。相比传统放疗，质子治疗副反应较小，可以极大减少对于肿瘤周围重要神经功能的损伤。从改善脑瘤儿童的预后到降低患有中枢神经系统肿瘤的儿童脑干受损的风险，多项新的研究表明质子治疗具有潜在的益处。
Step4：根据自身情况科学选择治疗策略，可参加新疗法、新药治疗 ：目前关于DIPG的新疗法、新药物层出不穷，患者可依据自身经济条件、病情进行尝试。需要注意的是，很多新疗法、新药还是处在临床试验阶段，费用高，疗法新，大部分还未有长期生存分析报告，其疗效可能也存在个体差异，一定要在神经肿瘤学专家的建议指导下进行选择。同时由于疾病的治疗效果欠佳，目前姑息治疗为主要治疗手术，患者根据自身条件及治疗预期，选择治疗策略，是保守治疗、姑息治疗，还是积极治疗多尝试新的治疗希望。
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