病理检查是肿瘤确诊的最重要依据，神经内分泌肿瘤当然也不例外。在病理检查中，肿瘤细胞的分化分级情况是一个重要的判断指标。那什么是肿瘤的分化分级呢？如何进行神经内分泌肿瘤的分级评定呢？一起来看看。
神经内分泌肿瘤（NENs）是一大类肿瘤，可发生在全身各组织器官部位（指甲趾甲毛发除外），发生部位大致概括为两类：一类是神经内分泌器官，比如垂体、胸腺、肾上腺等；另一类是非神经内分泌器官（弥散性神经内分泌细胞），比如肺、胃肠道和胰腺、皮肤（Mekel细胞）、泌尿生殖系统（肾盂、膀胱上皮、前列腺内）等。其中最常见的是胃肠胰消化系统的神经内分泌肿瘤，其次是肺支气管呼吸系统的神经内分泌肿瘤。
基础背景知识：肿瘤分化和分级
病理检查是肿瘤最终确诊的重要依据。在病理检查中，肿瘤细胞的分化分级是一个重要的判断指标。那什么是肿瘤的分化分级呢？
所谓分化，是指从胚胎时的幼稚细胞逐步向成熟的正常细胞发育的过程。肿瘤细胞分化，说得通俗一点就是：肿瘤细胞和它所起源的正常细胞之间的差异，肿瘤细胞分化程度就是指肿瘤细胞接近正常细胞的程度，分化越低，表示肿瘤细胞与它来源的正常细胞之间的差异越大，通常也表示肿瘤恶性度越高，具体来说：高分化，表示肿瘤细胞与它来源的正常组织细胞差别不大，两者高度接近，就好比一个人变坏了，但他看起来其实与好人相差不大，而随着分化越来越低，中分化，低分化，直至未分化，肿瘤细胞与正常细胞的差别越来越大，低分化表示肿瘤细胞已经与原来它来源的正常细胞差异非常大，已经很难看出它原来样子的“痕迹”，而未分化就已经是变得“面目全非”了，完全看不出来它是由什么组织细胞异变来的。
如何判断肿瘤的分化情况呢？病理科医生在显微镜下通过观察HE染色玻片的肿瘤细胞表现出来的形态特征，分析肿瘤细胞和正常细胞的差异性进行判断。
多数的分级系统将肿瘤分化程度分为3至4级：高分化，中分化和低分化/未分化。（有的肿瘤分3级，有的分4级）
按照分化程度，用英文字母G（Grade）来表示分级，级别越高表示细胞分化程度越差（两者刚好相反，高级别对应低分化，低级别对应高分化）
I 级(G1)：高分化，细胞分化程度较好
II级(G2)：中分化，细胞分化程度居中
III级(G3)：低分化，细胞分化程度较差
IV级(G4)：未分化
分化程度越低，通常表示肿瘤的恶性度更高，预后越差，但从治疗的角度，分化越低，通常很可能意味着对化疗放疗的敏感性更高（更容易被化疗放疗杀灭），而高分化肿瘤通常对化放疗不太敏感，当然这只是概率。可见，不能简单地只根据肿瘤细胞的分化程度来判断病人的预后，两者并不一定都有直接关系，肿瘤病人预后需要综合多方面的因素来分析判断。
神经内分泌肿瘤病理分类分级标准
一份完整规范的神经内分泌肿瘤病理报告应包括以下内容：形态学、分级和免疫组织化学染色，基因突变检测可辅助肿瘤分类及分级。
具体来说包括：标本类型；肿瘤部位；肿瘤大小和数目；肿瘤浸润深度和范围；脉管、神经累及情况；核分裂象计数［个/(2mm2）］和（或）Ki-67指数（热点区）；神经内分泌标志物，包括突触素和CgA以及其他标志物；切缘情况；淋巴结转移情况（混合性肿瘤需标明哪种成分转移）；病理诊断。
免疫组化检测神经内分泌标志物，以胃肠胰NEN（GEP-NEN）为例：
（1）诊断GEP-NEN必做的免疫组织化学检查项目：上皮标记（如CK8/18等），突触素（Syn）、CgA。绝大多数胃肠胰NEN表达CgA和（或）Syn，因此，免疫组织化学必须检测这两个标志物，但少数情况下，在低分化的NEC中，这两个标志物可能不表达。
（2）诊断GEP-NEN推荐选做的免疫组织化学检查项目：SSTR2、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)。
（3）对于根据病理形态和细胞增殖指数仍难以分级的病例，可采用免疫组织化学检测p53、RB1、死亡结构域相关蛋白(death domoin associated protein, DAXX)、α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁(α thalassemia mental retardation syndrome X-linked, ATRX)蛋白表达，协助确定分化良好的NET，G3级或分化较差的NEC。
（4）对于胰腺NEN，推荐测定特定激素（如胰岛素、生长抑素、胰高血糖素、胃泌素等）。对于无法进行生长抑素受体显像的患者，可进行生长抑素受体免疫组织化学检测，部分患者还需进行相应激素的免疫组织化学检测，以指导后续的患者管理。
2019年世界卫生组织（WHO）神经内分泌肿瘤分级标准
2019年世界卫生组织对胃肠胰NEN分类及分级系统重新进行了定义，采用核分裂象计数和（或）Ki-67指数评估细胞的增殖活性。
说明：
（1）肿瘤级别两个关键判断依据：Ki67指数和核分裂数，在病理报告单（免疫组化）会体现。部分病例可能出现两项指标互相叠加的情况，此时应综合考量来确认分级。
（2）肺及胸腺类癌的分类系统不同于胃肠胰NEN，无需参考Ki-67 增殖指数，但要结合肿瘤坏死情况进行分类。
（3）如果有多个瘤体病灶，多个瘤体之间的级别可能会不同，那就按照就高不就低的原则选取。
（4）神经内分泌肿瘤发生转移后，级别可能会发生变化，必要时根据需要可考虑重新穿刺做病理检查分析。
根据分化分级情况，神经内分泌肿瘤（NENs）分为：
1、高分化的NET，即分化好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET，G1/G2/G3），根据增殖程度，分为：
G1级NET：核分裂象<2/10高倍视野（high power field，HPF）和（或）Ki-67指数≤2%
G2级NET：核分裂象2~20/10HPF/和（或）Ki-67指数3%~20%
G3级NET：核分裂象>20/10HPF和（或）Ki-67指数>20%。即：高增殖活性的神经内分泌瘤（高分化的NET，G3 级NET）。2017年ENENS会议上中国专家提出在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤里，正式分出分化好的G3级NET，Ki-67指数通常在20%到55%之间。
2、低分化的NEC（即分化差的神经内分泌癌，Neuroendocrine carcinoma，简称G3 级NEC，包括大细胞和小细胞NEC）：Ki-67指数通常大于55%。
高分化G3中的NET（G3 级NET）与低分化G3中的NEC（G3 级NEC）的关键区别在于前者分化好，免疫组化不表达p53基因，也不存在RB抑癌基因的缺失，Ki-67指数通常在20%到55%之间。当G3级NET与NEC难以鉴别时，可进行基因突变检测：一般而言，NEC往往具有P53基因突变和（或）RB基因缺失，高分化G3中的NET可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突变。
理论上高、中级别的神经内分泌肿瘤（G1、G2）发展较慢，预后较好。Ki67＞55% 的患者对铂类化疗更敏感，而Ki67＜55%的患者对铂类化疗敏感性较差，但生存期可能更长，且生长抑素受体（SSTR）显像阳性率高，可能受益于PRRT（肽受体放射性核素治疗）。
3、混合性神经内分泌/非神经内分泌肿瘤（MiNEN）：
（mixedneuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm，MiNEN）
一种特殊类型的混合性肿瘤，即同一肿瘤里既有神经内分泌肿瘤成分，又有非神经内分泌肿瘤成分，每一组分各自占比大于等于30%，称为混合性神经内分泌/非神经内分泌肿瘤。病理报告里需要分别按照两种不同肿瘤成分各自进行分级诊断。这种混合性肿瘤可能起源于共同的干细胞，最终分化为两种不同的类型。如果是腺癌和神经内分泌癌的混合，在2010版WHO消化肿瘤分类里被称为混合性腺神经内分泌癌。
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