ISCHEMIA研究的思考
作者：郭晓纲 教授
单位：浙江大学医学院附属第一医院
稳定性冠心病欧美分别称之为"稳定性冠状动脉疾病（SCAD）"和 "稳定性缺血性心脏病（SIHD）"，稳定性冠心病包括慢性稳定性劳力型心绞痛、缺血性心肌病和急性冠状动脉综合征之后稳定的病程阶段。其治疗策略近十年随着临床试验及荟萃分析结果公布趋向于明了。
COURAGE研究入选了血管狭窄大于70%且静息心电图或运动试验提示缺血，或狭窄大于80%且合并心绞痛的患者，发现PCI并不能改善患者预后(随访12年结果也一致），但可以改善心绞痛症状；在缺血面积大于10%的亚组中，PCI可以改善缺血程度。BARI-2D研究入选了血管狭窄大于50%且运动试验阳性，或狭窄大于70%且合并心绞痛的2型糖尿病患者，发现血运重建（包括PCI和冠状动脉搭桥）不能改善患者预后，但在因血管病变严重而接受冠状动脉搭桥治疗的亚组中，则预后有所改善。20世纪90年代，血流储备分数（FFR，Fractional Flow Reserve）横空出世。FAME-2研究聚焦于FFR指导的血运重建，发现PCI可改善FFR≤0.8的稳定型冠心病患者的预后（5年随访结果一致）。ORBITA研究对于单支病变的稳定性心绞痛患者创造性地使用了假手术的方式进行随机双盲，研究结果表明放支架后6 周时的运动耐力和心绞痛缓解程度，与安慰效应相似。但该研究主要纳入单支病变和简单病变，而且样本量小，总共入组200例患者，只有6周的随访时间短，无法对远期心血管预后进行分析，研究终点采用运动时间主观性强，其研究结果也引起相当多的讨论。故当前共识是再血管化治疗不能减少心肌梗死和死亡事件，并且随着时间推移缓解症状的获益也消失。
但是，既往研究也存在许多值得讨论的地方：首先因为COURAGE和BARI-2D研究所在的时代以裸支架为主，药物支架的使用比例分别是3.1%和34.7%，因此裸支架时代的研究结论在药物支架时代可能过时了。其次COURAGE和BARI-2D研究要求采用冠状动脉造影筛选患者，在冠状动脉造影完成后，那些危险程度较高的患者可能被直接植入支架，因而研究入选的可能并非高危患者，再者COURAGE和BARI-2D研究中的PCI没有在FFR指导下进行，不符合当前理念。第四既往研究并未对患者缺血程度做严格要求，因此入选了较多低危患者，血运重建治疗优势可能无法体现出来。第五在COURAGE 和 FAME 2研究中，再血管化治疗并没有包括CABG。
这一系列的问题催生了ISCHEMIA研究，该研究由美国国立心肺血液研究所（NHLBI）资助，历经10年，投资近1亿美元的巨资，目的是在中重度SIHD患者中比较OMT与侵入性治疗策略的疗效。研究主要的排除标准包括eGFR<30 ml/min、近期心肌梗死（MI）、左心室射血分数（LVEF）<35%、左主干狭窄>50%或基线时不可接受的心绞痛（unacceptable angina）。大多数肾功能正常的受试者首先接受盲法冠状动脉CT血管造影，以排除有冠脉左主干病变和无梗阻性冠状动脉病变（CAD）的受试者。其研究的目的是确定稳定缺血性心脏病（SIHD）高危患者的最佳治疗策略。为确定除最佳药物治疗外，最佳血运重建的初始侵入性策略是否能减少心血管死亡、非致命性心肌梗死、需复苏的心脏骤停，不稳定心绞痛或心力衰竭而住院治疗的复合终点。平均随访时间约为3.5年。研究的次要目标是确定初始有创策略与保守策略相比是否能改善：1）心血管死亡或心肌梗死的复合因素；2）心绞痛症状和生活质量；3）全因死亡率；4）包括中风在内的一级和二级终点的净临床获益。2019年在宾夕法尼亚州召开的美国心脏协会会议（AHA 2019）上，（ISCHEMIA）研究结果震撼发布。
本研究共纳入来自37个国家和地区的320个中心的5179例受试者，根据负荷影像试验或运动耐力测试（ETT），招募了5179例具有稳定的CAD、射血分数正常、中度至重度心肌缺血的患者。该试验中超过50％的患者在基线时出现严重的可诱发缺血，33％为中度，12％为轻度。并随机分为两组：干预组（2588例）行有创冠状动脉造影，然后根据必要性，在OMT之上进行血管重建[经皮冠状动脉介入术（PCI）或冠状动脉搭桥术（CABG）]；OMT组（2591例）为单独采用OMT的初始保守策略。随机分组是在进行血管造影之前进行，大约在三分之二（73%）的入组患者中在分组前进行了冠脉CTA，目的是排除左主干病变或不存在冠状动脉狭窄的患者。研究共筛选了8,518例患者，共3,339例患者被排除，最终有5,179例患者纳入试验，中位随访3.2年。研究中患者的中位年龄为64岁，女性为23%，34%为非白人，16%为西班牙裔，41%为糖尿病患者，90%有心绞痛病史。
ISCHEMIA研究的主要终点是心血管死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛/心衰导致的入院、心跳骤停复苏的复合事件，研究还采用西雅图心绞痛量表（Seattle Angina Questionnaire）评估了侵入性治疗策略对患者心绞痛和生活质量的影响。结果表明，在平均3.2年的随访中，保守治疗组和侵入性治疗组主要终点的发生率分别是13.6%和12.3%（P=0.34），在第6个月时，主要终点的累积发生率分别是3.4%和5.3%，在第5年时分别是18.2%和16.4%。因此，结论认为，和保守治疗相比，侵入性治疗策略并不能改善患者预后。在生活质量方面，侵入性治疗策略可以将患者SAQ评分提高4分左右，对心绞痛发作频率较高患者，评分提高程度也更大，结论认为侵入性治疗策略可以改善患者心绞痛相关的健康状态。
研究者应用7项西雅图心绞痛问卷（SAQ）在随机化前1.5、3和6个月及随机化后每6个月评估患者的健康状况。主要生活质量终点为SAQ总分（SS），次要终点包括SAQ的心绞痛频率（AF）和生活质量结果（QoL）。最终，共4617例患者（89%）完成了基线QoL评估，并被纳入QoL分析。其中，80%的患者，在随访的前两年完成了SAQ评估。中位年龄为65岁（IQR：59-71），23%为女性，27%为非白人，16%为西班牙裔，40%患有糖尿病。基线SAQ SS、AF和QoL评分分别为74±19分、81±20分和62±26分；20%的患者基线SAQ AF评分≤60分。研究显示，主要结局SAQ总分支持在3个月时、1年和3年时干预组可使患者获益，如图5。与整体队列相比，SAQ总分更倾向于支持每日/每周心绞痛或每月至少1次心绞痛的患者。
SAQ总分支持在血管造影后行PCI或CABG可明显缓解心绞痛。
在1年时，50%的干预组患者无心绞痛，而OMT组仅为20%。QoL评分也表明，较单纯OMT相比，PCI或CABG可改善伴有中、重度缺血SIHD患者的生活质量。
此前著名的COURAGE研究与BARI 2D研究均发现，与最佳药物治疗相比，应用冠脉支架治疗不能降低心肌梗死与死亡风险。ISCHMIA研究再次得出相同结论。2014年发表的以5项临床研究为基础的荟萃分析结论也认为在最佳药物治疗基础上进行冠脉介入治疗不能使患者更多获益（JAMAIntern Med. 2014; 174(2): 232-240）。
但是，2019年一项荟萃研究纳入了FFR引导下PCI与药物治疗稳定冠状动脉病变患者的三个可用随机试验（FAME 2、DANAMI-3-PRIMULTI 和 Compared Acute研究。共有2400名受试者从全球54个地点招募，其中1056名随机分配到FFR引导PCI，1344名随机分配到药物治疗。预先指定的主要结果是心脏性死亡或心肌梗死。我们包括了FAME 2（随访5.5年）和DANAMI-3-PRIMULTI（随访4.7年）的长期随访数据。在中位随访35个月（四分位间距12-60个月）后，与药物治疗相比，FFR引导PCI可观察到心脏死亡或心肌梗死的复合终点显著降低（危险比0.72，95%可信区间0.54–0.96；P = 0.02）。组间的差异主要是是由心肌梗死引起的。
同时，ORBITA研究对于单支病变的稳定性心绞痛患者创造性地使用了假手术的方式进行随机双盲，虽然初步研究结果表明放支架后6 周时的运动耐力和心绞痛缓解程度，与安慰效应相似。但该研究作者在1年后对数据进行了再次分析，他们发现PCI组患者运动耐力明显增加（增加20.7秒，95% CI， -4~45.5s），而且在多巴胺激发试验中，PCI明显改善缺血 (1.07 segment units; 95% CI, 0.70–1.44; P<0.00001)。并且PCI 明显改善心绞痛症状((49.5% versus 31.5%; odds ratio, 2.47; 95% CI, 1.30–4.72; P=0.006；number needed to treat=5).
综合考虑COURAGE、BARI 2D、RITA-2、ORBITA以及ISCHMIA研究等临床试验结果，应该能够得出较为清晰的结论了：对于病情稳定的缺血性心脏病患者，按照现行指南原则予以最佳药物治疗应作为其主要治疗手段，对于冠脉支架治疗的适应证应该更为严格的掌握，但同时我们也发现对这些患者进行血运重建治疗（包括PCI和CABG），较最佳药物治疗也并未增加不良事件发生率。特别是对于严重心肌缺血症状的患者，如果在FFR指导下进行血运重建不仅可明显改善患者的临床症状，并且改善患者的临床预后。
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