凭借核酸良好的生物相容性及其器件结构精准性，DNA纳米技术为物质递送提供了新的策略和平台。在这些DNA结构中，框架核酸（FNA）结构具有制备简单、产率高的特点，至今基于FNA结构的载体研究也已发展了多年。然而，这类研究主要关注材料的静态结构和被动靶向，除了生物传感器研究以外，基于FNA结构的动态和主动靶向策略却鲜有报道。
在自然界中，蜜蜂能够安全地携带毒液，并在遇到危险时才释放毒液。受此启发，四川大学的林云锋/ Liu Zhan和上海交通大学的李茜等人将蜜蜂毒液的主要成分蜂毒素（MLT）装载进四面体FNA（tFNA）外骨架中，形成可用于主动靶向治疗的纳米蜜蜂机器。当这一纳米蜜蜂遇到细胞膜上的靶向蛋白质时，tFNA外骨架会经历构象变化，从而选择性地释放MLT并实现选择性杀伤作用。相较与自由的MLT，纳米蜜蜂包载的MLT展现了更高的选择性杀伤能力。因此，这一纳米蜜蜂的理念为设计旨在提高装载物稳定性和降低脱靶作用的动态刺激响应型物质递送体系提供了新的策略。相关工作以“A Framework Nucleic Acid Based Robotic Nanobee for Active Targeting Therapy”为题发表在Advanced Functional Materials。
刺激响应型tFNA外骨架的设计和制备
为了装载MLT，研究选择具有方便制备、高度生物相容性和良好组织穿透能力的tFNA作为基础结构载体。为了实现对细胞膜上核仁素的靶向，作者还在构成tFNA的其中一条DNA链上引入了AS1411适配体序列，可作为刺激响应单元。当纳米蜜蜂与细胞膜上的核仁素结合时，AS1411的构象变化会导致tFNA外骨架解体，并释放MLT。细胞实验就表明，与没有细胞膜核仁素的L929细胞相比，细胞膜上表达核仁素的HUVEC细胞更倾向于触发纳米蜜蜂的构象变化，从而释放所载的荧光物质，展现更强的荧光信号。
图1动态tFNA外骨架的设计和制备
货物装载的优化
为了优化纳米蜜蜂的装载效率，研究人员还利用G四链体作为支架来结合MLT。由于含有丰富的鸟嘌呤，G四链体不仅利用氢键等作用与货物紧密结合，还可以通过氢键在有限的tFNA结构中进行自我折叠，形成致密、带负电荷的内核，实现与货物的最大化结合连接。此外，全原子分子动力学模拟（all-atom MD）分析也证实了经过优化后的tFNA可实现对MLT的完全装载。
图2利用实验筛选和分子动力学模拟对货物装载效率进行优化
纳米蜜蜂的治疗评价
作为蜜蜂毒液的主要成分，MLT可以破坏细胞膜结构从而杀伤细胞和组织。在荷瘤小鼠的治疗实验中，纳米蜜蜂展现出了显著的抑制肿瘤生长效果。与对照组相比，纳米蜜蜂对黑色素移植瘤生长的抑制率可达到50%左右。此外，单纯MLT治疗的小鼠表现出了严重的脱靶现象，造成了脾的病理变化；而纳米蜜蜂的靶向能力却能够有效减少MLT对重要器官的毒性损伤作用。
图3纳米蜜蜂材料体系的抗癌治疗评价
结论
这一研究利用tFNA通过引入可响应细胞膜核仁素进行构象变化的适配体序列来增强载体靶向能力，同时还能实现刺激响应释放行为。研究认为，这一受到蜜蜂启发而设计的纳米蜜蜂，能够将具有抗癌效力的MLT装载进动态tFNA外骨架中，在治疗过程中显著提升了MLT的疗效，为解决具有严重脱靶作用的小分子的安全施药问题建立了范例。
参考文献：
A Framework Nucleic Acid Based Robotic Nanobee for Active Targeting Therapy
文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202007342
来源：高分子科学前沿
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