骨髓纤维化（MF）是一种进行性骨髓增殖性肿瘤，中位生存时间短，仅5.7年，高危患者仅2.3年，约半数患者因疾病进展死亡[1]。芦可替尼是一种口服高选择性JAK1/2抑制剂，在改善MF患者脾脏肿大、体质性症状方面有显著疗效，也可延缓或者逆转骨髓纤维化，给MF患者带来生存获益[2]。美国和中国分别于2011年和2017年批准芦可替尼上市，突破了MF患者的治疗局面[3]。然而，芦可替尼通常在家中自行给药，患者的依从性以及依从性对治疗的影响尚未可知。近日，探索意大利MF患者接受芦可替尼治疗的依从性的前瞻性队列研究ROMEI的中期分析结果在线发表，本文对该文献进行了详细解读，以期提高临床医生对芦可替尼治疗依从性的重视[4]。
方法
前瞻性队列研究，Morisky用药依从性量表评估用药依从性
研究在意大利42个学术和社区中心进行，纳入了年满18岁、入组前未接受芦可替尼治疗的MF患者。使用Morisky用药依从性量表（MMAS-8）评估了从第4周起患者依从性随时间推移的平均变化，以及所有符合条件的患者和完整完成问卷患者中不同依从性患者比例。
表1 MMAS-8问卷
结果
三分之一MF患者芦可替尼依从性不佳，或可影响患者治疗结果
1. 超三分之一MF患者芦可替尼治疗的依从性不佳
针对总体人群（n=188）的分析显示，在第4、8、12和24周时分别有87%、83%、78%和71%的患者完成了MMAS-8问卷。从第4周到第24周，平均MMAS-8总分保持稳定（表2）。每次就诊时，低、中和高依从性患者的比例也保持稳定，60-75%的患者依从性高，25-40%的MF患者芦可替尼治疗的依从性不佳（表2）。
表2 平均总MMAS-8分数和依从性类别
注：高依从性，MMAS-8总分8；中等依从性，MMAS-8总分6-8；依从性低，MMAS-8总分<6；依从性不佳，MMAS-8总分<8。
SD：标准差；MMAS-8：8项Morisky药物依从性量表。
a分别基于总体人群和完整完成者的百分比。
b基于在本次就诊时完成问卷的所有患者（在总体人群或完整完成者中）的百分比。
问卷完整完成者亚组的分析结果与总人群一致，从第4周到第24周，平均MMAS-8总分保持稳定（表2）。64-74%的患者依从性高，26-36%的患者依从不佳（表2）。
综合来看，三分之一接受芦可替尼治疗的MF患者的依从性不佳，这些患者可能因未充分治疗而破坏疾病控制。
2. 高、低两种依从性行为在长期治疗期间保持稳定，可能由患者内在因素驱动
基于完整完成人群的分析显示，在第4周依从性高的患者中，78%的患者在第8周时仍报告高依从性。在第4周时依从性中等的患者中，50%在第8周转为高依从性，50%报告依从性不佳。在第4周依从性低的患者中，67%仍报告依从性不佳。从第4周到第12周和第24周，依从性类别的变化是相似的。可见，高、低两种依从性行为在长期治疗期间保持稳定，可能由内在患者因素驱动。
图1 基于第4周的依从性类别分析的完整完成者（n=101）中依从性类别随时间的分布
注：第4周的依从性类别分别以深灰色（高依从性）、中灰色（中等依从性）和浅灰色（低依从性）表示
3. 依从性的改变主要与无意行为相关
在6个月的随访中，完整完成者中46%的患者保持相同的依从性类别，而54%的患者在后续两次随访之间的依从性类别至少发生了一次变化，即依从性不稳定（图2）。依从性稳定的患者中，42%始终报告高依从性（图 2）。在依从性不稳定的55名患者中，大多数患者在第4周和第24周之间有1次依从性改善和/或恶化（表3），并且大多数依从性改善或者恶化是出于患者的无意识行为。
图2 完整完成者24周随访期间的总体依从性类别分布（n=101）
注：依从性不稳定的定义为后续两次随访之间的依从性发生了至少一次变化
表3 依从性不稳定的完整完成者的有意和无意得分变化 (n=55)
4. 未发现依从性类别与患者脾脏、MPN10症状反应和血液学不良事件发生率相关
研究依从性等级与脾脏反应、MPN10症状反应或血液学不良事件发生率之间相关性的探索性分析，未发现依从性与脾脏反应或血液学不良事件发生率之间的关联，而高依从性患者比依从性不佳的患者更易获得症状反应。但是，因患者数量有限，须谨慎解释该结果。
结论
三分之一的MF患者芦可替尼治疗的依从性差，可能未得到充分治疗
在6个月的随访期间，总MMAS-8得分的平均值在总体人群和完整完成者中保持稳定。依从性不佳患者比率分别为25–40%和26–36%，即三分之一接受芦可替尼治疗的患者可能由于依从性差而未得到充分治疗，这可能会破坏疾病控制。为了充分了解和改善药物依从性和临床结果，应努力在未来的临床试验以及日常临床实践中纳入标准化的依从性评估，例如MMAS-8，并制订对应的干预措施来解决这部分患者芦可替尼依从性差的问题。
结语
在芦可替尼治疗MF的过程中，除症状问卷和脾脏大小测定等症状监测外，也应定期审查治疗依从性[4]。在反应不佳时，应准确区分治疗不耐受、治疗失败和依从性差导致的疾病控制不佳[4]。该研究是第一项基于MMAS-8问卷评估MF患者芦可替尼治疗依从性的研究。分析结果显示，至少有三分之一的MF患者芦可替尼治疗的依从性差，可能因不依从而未得到充分治疗，在真实临床实践中，这一比例可能被临床医生低估了。考虑到治疗依从性差的临床后果和相关成本，这些数据表明需要进一步研究以增加我们对依从性差背后行为的理解，并制定有效的干预措施来解决这个问题。
参考文献：
[1] Cervantes F , Dupriez B , Pereira A , et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment - ScienceDirect[J]. Blood, 2009,113(13):2895-2901.
[2] Verstovsek S , Gotlib J , Mesa R A , et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and -II pooled analyses[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2017, 10(1):156.
[3] https://db.yaozh.com/instruct/14985.html.
[4] Guglielmelli P , Palandri F , Selleri C , et al. Adherence to Ruxolitinib, an Oral JAK1/2 Inhibitor, in Patients With Myelofibrosis: Interim Analysis From an Italian, Prospective Cohort Study (ROMEI)[J]. Social Science Electronic Publishing.
,
