转自“肿瘤瞭望-消化时讯”
在5月29~31日以在线形式举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了RAPIDO研究结果。RAPIDO研究作为短程放疗发展出来的TNT研究，自设计初始就广受关注，类似的设计有Stockholm Ⅲ研究和国内的STELLAR研究。目前网络上对RAPIDO结果的点评已有不少，以下几点解读是北京大学肿瘤医院团队的思考，以飨读者。
一、5x5Gy 放疗强度有多大？其产生的原因是什么？
5x5Gy的生物学有效剂量为37.5 Gy，等效于45 Gy/25f方案；之所以采用5x5Gy方案是新辅助治疗早期研究中外科医生希望早实施手术，初始方案是5x5Gy后休息1周手术，尽管降低了50%的局部复发，但pCR率几乎为零。
在后续CR07、Polish等研究中，5x5Gy的局部疗效进一步得到了验证，5x5Gy方案的主要问题是远期功能差，按照放射生物学，单次分割越大，短期毒性小，远期毒性大。早期数据中5x5Gy后保肛手术，约40%患者需要长期戴尿垫，使该方案常被诟病。
二、RAPIDO研究中，围术期治疗强度对比不平衡
在RAPIDO研究方案出来时，荷兰入组患者就规定了“因没有证据显示直肠癌可从辅助化疗获益，因此术后无论分期均不接受辅助化疗”，这造成了NCRT对照组中约50%患者不接受辅助化疗，整个治疗周期的强度不足；笔者不太理解前瞻性研究中出现这种不平衡设计。
下图为RAPIDO研究方案中对传统CRT对照组中，荷兰患者不做辅助化疗的描述。
三、RAPIDO设计较好的地方
1. 定义了MRI局部高危直肠癌，纳入了EMVI 等转移的高危因素：
预计到了DrTF主要是转移率不同，并获得了显著性差异；这种高选择性体现了CapeOX/FOLFOX方案作为全身治疗的意义，即转移风险越高，化疗越获益；如果设计时只选择“局部进展期癌”则未必能获得阳性结果；
2. 使用了复合事件终点DrTF，而不是传统的DFS：
RAPIDO的终点除了复发转移事件，还考虑到了治疗相关死亡和新发结直肠癌，是更为科学的指标，兼顾了安全性和肿瘤学事件；
3. 针对5x5Gy既往功能不佳的情况，客观评价了LARS综合征等功能预后，并显示5x5Gy-TNT不逊于传统NCRT方案；
四、RAPIDO需要进一步披露的数据
NCRT对照组中辅助化疗完成的强度：除了荷兰入组患者均未行辅助化疗，通常术后化疗的耐受性不如术前，NCRT对照组中做了辅助化疗的患者，中位完成周期和剂量也需要报道，以利于和TNT组总体剂量强度进行比较；
五、RAPIDO研究TNT组，不够理想的数据
1. 28% vs. 14%的pCR率，并没有转化为OS获益，其原因可能有：
(1)反向Will-Rogers效应：类似马太效应，分期迁移并不带来预后改变，TNT后pCR率虽然升高，但非pCR患者预后更差，整体预后不变；
(2)DrTF显示了转移的延后、转移率的降低，但IV期肿瘤MDT治疗仍有相当比例患者可再次治愈或长期生存，OS很难拉开差距；
2. 28%的pCR患者中仅有少部分接受了等待观察，这可能提示局部高危肿瘤即使达到pCR，临床评估也难以评价为cCR（基线负荷重，瘢痕显著，无法定性）
六、总结
RAPIDO研究巩固了MRI分层、TNT模式以及短程放疗在直肠癌新辅助治疗中的地位，使基于5x5Gy的TNT方案成为一种较好的治疗选择。因即便是高危人群，整体预后好，笔者也预测OS/DFS将不作为未来研究的主要终点，DtTF、器官保留率等个体化或复合终点将成为主流。
研究链接
局部进展期直肠癌TME前短程放疗后化疗：RAPIDO随机试验（Abstract 4006）
背景：局部晚期直肠癌（LARC）的局部控制率已明显提高。但即使行术后化疗全身复发率仍然很高，可能与依从性差有关。短程放疗（SCRT）结束后，手术开始前，在此等待期间行化疗可能会获得更好的依从性、降低肿瘤分期和减少远处转移。国际多中心RAPIDO Ⅲ期临床试验的主要目标是通过降低全身性复发风险，且不影响局部控制下而减少疾病相关的治疗失败（DrTF），DrTF定义包括局控失败、远处转移、新发原发性结肠肿瘤或与治疗相关的死亡。
方法：经MRI诊断为cT4a/b、壁外血管浸润、cN2、累及直肠中筋膜或被认为是转移性的外侧淋巴结肿大的局部晚期直肠癌患者被随机分配至两组，试验组接受SCRT（5x5 Gy），序贯6周期CAPOX或9周期FOLFOX4方案化疗，继之以全直肠系膜切除（TME），标准组接受基于卡培他滨的放化疗（25-28 x 2.0-1.8 Gy），然后进行TME，依据医院政策术后给予8周期CAPOX或12周期FOLFOX4 化疗。
结果：2011年6月至2016年6月，随机入组共920例患者。试验组和标准组的病理完全缓解率分别为27.7％和13.8％（OR 2.40 [1.70~3.39]；P<0.001）。在三年中，DrTF在试验组中的累积概率为23.7％，在标准组中为30.4％（HR 0.76 [0.60~0.96]；P=0.02）（见下图）。在试验组和标准组中，三年远处转移率和局部控制失败的概率分别为19.8％ vs. 26.6％（HR 0.69 [0.53~0.89]；P=0.004）和8.7％vs 6.0％（HR 1.45 [0.93~2.25] ]；P=0.10）。在有或没有术后化疗政策的医院之间，没有发现DrTF的差异（P=0.37）。两组之间的总体健康状况（P=0.192）、生活质量（P=0.125）和低位前切除综合征评分（P=0.136）无明显差异。
结论：与常规放化疗相比，术前短程放疗序贯化疗后行TME可以使高危局部晚期直肠癌患者的远处转移率降低，从而导致DrTF发生率降低。此外试验组可获得较高病理完全缓解率有助于术中保留器官。可以将这种治疗视为新治疗标准。临床试验信息：NCT01558921。
团队简介
北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心三病区暨造口病区，多年来以结直肠癌规范化诊断、个体化治疗、造口外科及护理为专业特色和研究方向，兼顾胃癌、GIST等腹盆腔肿瘤的外科治疗。在微创手术、综合治疗、直肠癌新辅助治疗、造口外科等亚专业积累了丰富经验。作为发起单位参与制订了《卫生部结直肠癌诊疗规范》。
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