“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”是为中青年血液科医生打造的专属学术交流平台，通过精读淋巴瘤领域有影响力的研究文献、讨论淋巴瘤诊疗热点话题，共同探索并总结淋巴瘤的优化诊疗策略，以提升中国淋巴瘤患者的生存率。
本期由南昌大学第一附属医院黄瑞滨教授和空军军医大学第一附属医院高广勋教授担任大会主席，安徽医科大学第一附属医院韦炜教授和西安交通大学第一附属医院李静教授为大家解读惰性淋巴瘤领域奥妥珠单抗（G）-based“无化疗”探索的前沿文献，并邀请新疆医科大学附属肿瘤医院郭莉教授、兰州大学第一医院李子坚教授、中山大学附属第三医院肖若芝教授和宁波市第一医院盛立霞教授参与交流讨论，现将本期会议精彩内容整理如下。
文献精读（一）
GALEN无化疗方案在FL一线治疗中的应用
韦炜教授分享了Blood发表的一篇题目为“Obinutuzumab plus lenalidomide in advanced，previously untreated follicular lymphoma in need of systemic therapy:a LYSA study（LYSA研究：奥妥珠单抗联合来那度胺［GALEN］在需系统治疗的初治滤泡性淋巴瘤［FL］中的应用）”的文章[1]。研究GALEN方案作为FL一线治疗的疗效和安全性。
研究背景
奥妥珠单抗是一种新型抗CD20单抗。在FL治疗中，与一线基于利妥昔单抗的治疗相比，奥妥珠单抗联合化疗明显延长无进展生存期（PFS），且毒性更小。本研究评估了GALEN方案作为FL一线治疗的疗效和安全性。
研究设计
LYSA研究是一项国际性多中心II期临床研究，旨在评估GALEN方案在初治的晚期FL患者中的疗效和安全性。研究纳入了100例初治FL患者，入组患者中位年龄为60.5岁，近三分之一的患者表现为大病灶（即最大直径0.7cm）。主要终点为诱导结束时的完全缓解率（CRR）（根据IWG 1999标准），次要终点为诱导结束时的总缓解率（ORR），治疗结束时（诱导 维持）的ORR和CRR，治疗期间的最佳缓解，PFS，至下次抗淋巴瘤治疗时间（TNALT），中位缓解持续时间（DOR），总生存期（OS），安全性。
图1 研究设计
研究结果
根据IWG 1999标准，入组患者诱导治疗后ORR为92%，其中CRR为47%，PR率为45%（表1）。治疗结束时CRR和ORR（诱导 维持)分别为63%和79%。
表1 根据IWG 1999标准，诱导治疗后、诱导 维持治疗后的缓解率
根据2014 Lugano标准，入组患者诱导治疗结束后CRR为80%，ORR为94%（表2）。
表2 根据2014 Lugano标准的诱导治疗结束后的缓解率
中位随访3.7年，3年PFS率为82%（95% CI，73%-88%），TNALT为85%（95% CI，76%-91%），DOR为83%（95% CI，74%-89%），OS率为94%（95% CI，87%-97%）（图2）。
图2 次要终点结果
研究最常见的不良事件为中性粒细胞减少（48%任意级别；47%≥3级），仅2%的患者出现发热伴中性粒细胞减少；其他主要为≤2级。无其他发生率>3%的特定≥3级毒性（表3）。
表3 研究过程中的不良反应
研究结论
总体而言，研究结果显示无化疗GALEN方案在初治的高肿瘤负荷FL患者中具有良好的临床疗效和安全性。
专家热点讨论
在韦炜教授的精彩解读后，多位专家就LYSA研究及奥妥珠单抗在FL治疗中的应用展开讨论。郭莉教授指出，淋巴瘤治疗正逐渐向低毒方案或无化疗方案转变，其中FL不管是初治还是复发总体上临床治疗效果良好。根据以往临床经验，奥妥珠单抗安全性高，考虑GALEN方案的不良反应主要由来那度胺引起。此外，LYSA研究缺少针对POD24及弥漫性大B细胞淋巴瘤转化患者的研究，POD24是FL预后相关重要因素，如何进一步识别POD24患者，且在FL临床一线治疗中如何选择G-CHOP（奥妥珠单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）和GB（奥妥珠单抗、苯达莫司汀）方案是值得探讨的问题。韦炜教授补充道，可以根据病理的免疫组化分型、起病情况、治疗缓解时间来识别POD24患者。G-CHOP和GB方案可以根据患者基础身体状况、药物反应进行选择，对于年龄大、体力状况差的患者可考虑首选GB方案。
文献精读（二）
三药联合治疗MCL的无化疗研究
李静教授分享了Blood发表的一篇题目为“Ibrutinib，obinutuzumab，and venetoclax in relapsed and untreated patients with mantle cell lymphoma:a phase 1/2 trial（OAsIs研究：奥妥珠单抗、伊布替尼和维奈克拉治疗复发或初治套细胞淋巴瘤［MCL］的1/2期试验）”的文章[2]。大多数MCL患者经目前治疗方案后会出现复发和TNALT逐渐缩短，大量研究提供了伊布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉联合治疗MCL的理论基础，这一三药联合方案有望成为MCL的有效治疗方案。
研究设计
本研究OAsIs（NCT02558816）是一项单臂多中心前瞻性1/2期临床试验，旨在评估三药联合治疗MCL的疗效和安全性，确定复发性MCL患者中维奈克拉联合固定剂量伊布替尼和奥妥珠单抗的最大耐受量（MTD）。2015年10月14日至2018年5月29日，研究共入组48例患者，≥18岁的R/R MCL患者（A组和B组）以及初治MCL患者（C组）。A组患者接受奥妥珠单抗联合伊布替尼治疗，B组和C组患者接受三药联合方案。
研究结果
安全性：三组均没有发生任何剂量限制性毒性（DLT）。A、B、C三组患者3级及以上不良反应（AE）率分别为89%，75%，53%。所有患者中最常见的3级或4级AE是血小板减少症和中性粒细胞减少症。
疗效：根据Cheson或Lugano标准，A组共9例R/R MCL患者接受固定剂量奥妥珠单抗和伊布替尼治疗，在第6周结束时均达到CR。6例患者完成24个周期的治疗，3例患者停止治疗（1例TP53野生型患者病情进展和1例患者发生慢性移植物抗宿主病，1例患者接受异基因造血干细胞移植）。2例母细胞样MCL患者中有1例在第6周期结束时达到CR，1例死于进展。中位随访时间为45个月（图3）。未达到中位DOR。
图3 A组PFS、OS结果
B组共入组24例R/R MCL患者，接受固定剂量奥妥珠单抗和伊布替尼以及不同剂量的维奈克拉联合治疗。在6周期结束时，16例（67%）患者达到CR/CRu，4例进展，其中1例TP53突变。4例母细胞样MCL患者按照Lugano标准有2例在6周期结束时达到CR，1例在4周期后接受同种异体移植（ASCT），1例进展。1例多形性MCL患者在第2周期中进展。在进行分析时，18例患者存活，所有患者都缓解。平均随访时间为17个月，1年PFS率和OS率分别为74.5%（95% CI，58.8%-94.5%）和87.5%（95% CI，75.2%-100%）（图4）。未达到DOR。
图4 B组PFS、OS结果
C组共入组15例初治MCL患者，与B组患者一样，接受固定剂量奥妥珠单抗和伊布替尼以及不同剂量的维奈克拉联合治疗。1例患者在第4个周期进展，其余14例患者持续客观缓解。中位随访14个月，1年OS率和PFS率分别为100%和93.3%（95% CI，81.5%-100%）（图5）。未达到中位DOR。
图5 C组PFS、OS结果
研究结论
OAsIs试验证明奥妥珠单抗、伊布替尼和维奈克拉的三药联合方案对MCL具有良好的耐受性和疗效。在复发和初治的患者中三药联合方案可以实现早期、高比例的CR和持续临床和分子缓解。即使是在TP53突变或母细胞样MCL高危患者中，也能实现深度缓解。
专家热点讨论
在李静教授的精彩解读后，多位专家就奥妥珠单抗、伊布替尼和维奈克拉联合治疗MCL的应用展开讨论。肖若芝教授指出，三联药物方案疗效良好，但是BTK抑制剂与BCL-2抑制剂临床应用感染风险非常大，如何在保证疗效相近的情况下减少不良反应，将维奈克拉替换成其他感染风险相对较小的药物或许是重要的探索方向。盛立霞教授同样指出，这一三联方案因医保在国内较难普及，但是可以提供一些治疗思路，如BTK抑制剂和奥妥珠单抗联合化疗或其他药物。关于三联方案治疗高危患者比如TP53突变的患者疗效如何，李静教授补充道，本研究结果提示三联方案不受TP53突变影响，意味着一部分TP53患者可以达到MRD阴性，且研究者们发现奥妥珠单抗可以逆转维奈克拉耐药，所以设计了这样的三联药物方案，该方案MRD转阴效果明显，可以考虑作为移植前治疗方案。
以上是本期的精彩内容，至此，“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”圆满结束！期待未来我国淋巴瘤诊治水平不断提高，使更多患者获益！
往期回顾
群英荟·第1期 | 文献精读之初治DLBCL的诊疗新思维
群英荟·第2期 | 文献精读之聚焦惰性淋巴瘤的治疗
群英荟·第3期 | 文献精读之利妥昔单抗难治性iNHL的治疗新进展
群英荟·第4期 | 文献精读之复发难治DLBCL的治疗新进展
群英荟·第5期 | 文献精读之聚焦CLL的治疗
群英荟·第6期 | 文献精读之抗CD20在淋巴瘤中的应用
群英荟·第7期 | 文献精读之苯达莫司汀联合抗CD20单抗方案在iNHL中的应用
群英荟·第8期 | 文献精读之奥妥珠单抗联合化疗一线治疗FL和MCL
群英荟·第9期 | 文献精读之DLBCL一线治疗的进阶之路
群英荟·第10期 | 文献精读之B细胞淋巴瘤靶向治疗的新方向
群英荟·第11期 | 文献精读之NHL患者利妥昔单抗耐药后的治疗选择
群英荟·第12期 | 文献精读之侵袭性淋巴瘤的治疗新探索
参考文献：
1.Bachy E, Houot R, Feugier P, et al. Obinutuzumab plus lenalidomide in advanced, previously untreated follicular lymphoma in need of systemic therapy: a LYSA study. Blood. 2022;139(15):2338-2346.
2.Le Gouill S, Morschhauser F, Chiron D, et al. Ibrutinib, obinutuzumab, and venetoclax in relapsed and untreated patients with mantle cell lymphoma: a phase 1/2 trial. Blood. 2021;137(7):877-887.
编辑： 苏萌
审校：Evelyn
排版：moly
执行：moly
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