作者：李庆云 李红鹏
单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科 上海交通大学医学院呼吸病研究所
引用本文:李庆云, 李红鹏. 阻塞性睡眠呼吸暂停发病机制的探究和认识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(10) : 864-866. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210623-00437.
摘要
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是以睡眠期反复出现上气道完全或者不全塌陷为特征。现代医学对OSA发病机制的认知源于睡眠期上气道开放与关闭两种力量的平衡理论；目前认为，基于解剖和非解剖因素参与的发病机制模型，即PALM模型，包括临界闭合压（Pcrit，P）、低觉醒阈值（arousal threshold，A）、高环路增益（loop gain，L）和上气道肌肉反应性（muscle responsiveness，M）。本文回顾OSA发病机制探究的历史沿革，详细论述PALM模型的相关内容。
阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是常见的睡眠呼吸疾病，以睡眠期反复出现上气道完全或者不全塌陷为特征，导致夜间睡眠期低氧血症、高碳酸血症、交感神经兴奋及睡眠片段化。人群患病率高，估测全球30~69岁人群中罹患OSA者约有9.36亿，我国约为1.76亿，发病率约8.8%；OSA与高血压、冠心病、糖尿病及脂代谢紊乱等密切关联，是严重威胁人类健康的慢性疾病之一［1］。对OSA发病机制的认识水平决定了相关治疗策略的制定。近年来强调OSA是一种异质性疾病，因此深入探讨其发病机制有助于精准干预的实施。
一、OSA发病机制探究过程的历史沿革
现代医学对OSA发病机制认识源于1984年，Remmers［2］提出OSA患者睡眠期上气道开放与否取决于打开和关闭气道的两种力量之间的平衡。OSA患者咽腔较小，上气道阻力高，清醒时患者需补偿性增加上气道肌肉活性以维持上气道通畅；而进入睡眠期，出现睡眠状态相关的上气道肌肉活性降低，必要的代偿机制被消除，于是吸气努力产生的负压导致上气道塌陷。具体而言，清醒状态下，腭帆张肌、颏舌肌、颏舌骨肌发生规律收缩以抵消上气道的塌陷趋势，但上述肌肉活性在睡眠时减弱，特别是在快速眼动期（REM期）几乎消失，相比之下，睡眠期膈肌收缩性变化则很小，因此吸气时咽部负吸力继续施加于上气道，两种力量的不匹配导致OSA。
其后，学者们认识到上气道塌陷存在解剖因素与功能因素共同参与机制［3］。（1）解剖因素：OSA患者均存在一定程度咽腔狭窄的解剖异常，如下颌后缩、小下颌、舌体肥大等，及咽部顺应性较高。这些解剖因素增加了上气道塌陷性，均需较高的肌肉活性来维持咽腔开放。（2）功能因素：睡眠期维持上气道开放的咽部扩张肌群受中枢系统调控，其活性通常在吸气时受时相性调节，扩张上气道的肌肉在膈肌收缩开始前被激活，这样在吸气动作产生上气道负压力时，上气道已被激活的扩张肌群所支撑，避免了上气道塌陷；进入睡眠状态后，呼吸中枢驱动对上气道肌肉调控驱动显著下降，而对膈肌则无明显影响，当吸气过程中产生的咽部负压超过某个临界值时，上气道塌陷发生，导致OSA。
2005年White［4］将导致OSA的发病归因于上气道解剖异常、通气控制稳定性、上气道肌肉及其神经调节损伤等因素。Eckert等［5］进一步发现低觉醒阈值参与OSA发病，因此提出基于解剖和非解剖因素参与的发病机制模型，即PALM模型，包括临界闭合压（Pcrit，P）、低觉醒阈值（arousal threshold，A）、高环路增益（loop gain，L）和上气道肌肉反应性（muscle responsiveness，M）。
二、OSA发病机制的PALM模型
上气道解剖异常是OSA发病的关键因素，几乎所有患者均存在程度不同的上气道解剖异常，即骨性结构异常及软组织增生等造成上气道狭窄、易塌陷。上气道解剖异常包括肥胖引起的脂肪在上气道的沉积所致的相对狭窄，以及颌面部结构异常引起的绝对狭窄。上述结构异常可通过影像学方法进行评估，但多为清醒时静态评估方法，并不能代表睡眠期的状态及对上气道的影响，对于OSA而言，评估睡眠期上气道的塌陷性更有意义。目前多以Pcrit评估上气道塌陷性。临床研究发现，OSA的Pcrit高于非OSA，重度解剖异常者Pcrit> 2 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）、中度者-2 cmH2O ≤Pcrit ≤ 2 cmH2O、轻微者Pcrit<-2 cmH2O［6］。虽然OSA严重程度随着Pcrit的增加而增加，但Pcrit相同的部分患者，其呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）亦存在差异，提示有非解剖因素参与OSA发病。
觉醒对OSA患者具有重要的保护意义，曾被认为是中止OSA呼吸事件的唯一机制。然而，研究发现大约20%的呼吸事件在没有皮层觉醒的情况下中止，75%的成人OSA患者表现出无觉醒的呼吸事件，或者觉醒发生在呼吸事件之后［7］，因此，气道在没有觉醒的情况下亦可以重新打开。反而持续的不必要的觉醒可能成为OSA发病的促进因素，引起睡眠片段化、使血气紊乱持续存在，促进周期性呼吸、影响睡眠稳态的维持。上气道阻力增加可增加胸腔内负压。虽然在不同的个体和不同睡眠期胸腔内负压大小的变异性很大，但同一患者觉醒所需负压的大小却相对稳定，因此，判断觉醒阈值的金标准为患者发生皮质觉醒时会厌或食管压力的测定值，以-15 cmH2O为觉醒阈值的截断值，临床上30%~50%的OSA患者存在低觉醒阈值（A）。低觉醒阈值参与OSA的可能机制包括：低觉醒阈值导致频繁的觉醒、睡眠片段化和睡眠不稳定妨碍患者进入慢波睡眠；过早的觉醒限制了咽部肌肉收缩进而开放气道恢复气流所需化学刺激的积累；觉醒后导致通气补偿致使大量CO2排出，进而降低呼吸驱动甚至发生呼吸暂停，引起呼吸中枢的不稳定。
环路增益（L）是用来描述反馈环路稳定性的控制论术语。呼吸调控的环路增益各环节的组成包括外周与中枢呼吸化学感受器，呼吸调控中枢CO2在血液中的运输以及效应器官（肺）［8］。呼吸控制的不稳定（高环路增益）可导致通气的明显波动。通气紊乱导致CO2的变化，CO2是睡眠期最强的呼吸驱动因子，机体对CO2变化的反应性是环路增益的本质，高环路增益意味着呼吸控制系统的不稳定，这类患者对循环中CO2的微小变化即可产生较大的通气补偿，排出较多的CO2。Eckert等［5］的研究显示约36%的患者存在高环路增益。高环路增益导致OSA可能机制包括：（1）低通气引起的CO2增加导致快速的、较大的吸气负压的形成，进而导致上气道塌陷；（2）如前所述，上气道肌肉受来自呼吸中枢神经元纤维的支配，高环路增益引起的高通气可排出较多的CO2，使中枢通气驱动力减小，从而咽部肌肉活性降低；（3）高环路增益可导致呼吸中枢对呼吸肌的驱动力与上气道扩张肌的驱动力不匹配，即上气道扩张肌的活性不足以对抗吸气时呼吸肌产生的负吸力，因而导致上气道狭窄与塌陷。
上气道肌肉反应性（M）是指睡眠期咽肌活性受到呼吸刺激因子（如低氧、高CO2及咽部压力的变化）的影响，其可通过绘制咽部最低压力和上呼吸道肌肉肌电图（EMG）之间的关系进行评估。颏舌肌是开放咽腔最重要的肌肉，其受来自脑干呼吸中枢模式发生器神经元的神经驱动。睡眠对颏舌肌的神经驱动产生强烈影响，但该影响并非起初认为的简单活性抑制，而是随着呼吸刺激因素的增加以及睡眠时相的改变而变化。睡眠开始时颏舌肌收缩性迅速下降，但舌咽神经的活性随着CO2的潴留以及咽部负压的增加而增加；颏舌肌活性存在显著的睡眠时相依赖性变化，且从REM期和N2期到慢波睡眠期其活性逐渐增加。因此，OSA的发病是睡眠时相依赖的神经驱动与损伤的上气道解剖之间的相互作用。超过1/3的OSA患者在睡眠期虽然存在气道狭窄这一呼吸暂停危险因素，但颏舌肌肌电活性增加不明显，提示肌肉反应性差。因此，从神经驱动的角度来看，咽肌无法产生适当的保护性反应。这可能是由于无法感觉到气道狭窄，或者运动控制问题，或两者兼而有之。不过，目前认为睡眠时肌肉反应性差需与业已存在的上气道解剖异常共同促进OSA的发生，因为当无解剖异常时（Pcrit<-5 cmH2O），单纯的肌肉反应性差并不能导致OSA；相反当肌肉反应性较高时，可克服解剖异常引起的气道塌陷。此外，神经驱动能否提高上气道扩张的能力也是导致OSA发病的机制之一。一般而言，肌肉反应性差与肌肉扩张力不良同时存在。一部分OSA患者虽然肌肉反应性良好，但在睡眠期上气道狭窄时不能将其肌肉活性转化为扩张气道效应。这与不同上气道肌肉之间的协调性差、脂肪在肌肉中的沉积、肌肉肥大以及肌纤维类型的改变均有关。
三、PALM模型的实践意义
目前，持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）仍作为中重度OSA的首选治疗，但是依从性差一直是临床面临的巨大挑战。一直以来，对于OSA这个异质性疾病，学界曾基于年龄、性别、症状及并发症特征等不同的角度探索相应临床亚型，以寻找个体化治疗的策略。然而，精准治疗的概念应为针对疾病发生发展机制中的确切环节。PALM模型科学全面地总结了目前对OSA发病的病理生理机制的认识，指出不同临床亚型患者PALM组分所占权重不同，真正意义上为OSA精准诊疗奠定了基础。
近年来，基于PALM模型的亚型以指导治疗策略及相关药物研发等方面均取得很大进步［9, 10, 11, 12］。首先，治疗的策略选择，针对解剖结构异常采用减重、口腔矫治器及手术等治疗；而针对非解剖因素则主要探索相关药物、氧疗及舌下神经刺激等策略［10］。其次，药物研究方面，针对不同PALM组分的单一药物或多个药物联用已有不少研究报道［12］。值得一提的是，新近研究证实奥昔布宁与阿托西汀联合应用通过调节上气道肌肉张力可有效治疗OSA，相关联合制剂有望近期上市［11］。此外，PALM模型还可用以预测某一治疗的有效性，Op de Beeck等［13］应用低环路增益、高觉醒阈值及上气道解剖异常程度来预测舌下神经刺激治疗的有效性。
总之，对OSA发病机制认识的不断提高必将推动OSA治疗策略的改进和提升。当然，基于PALM模型的精准治疗可能还需更多更加深入的研究。此外，从临床应用的角度出发，明确不同个体的PALM亚型是精准治疗的基础，然而如何确定PALM各组分迄今尚缺乏标准方法。因此，未来还需就简便易行的评估方法及相关生物学标志物展开探索。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
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