一个临床操作的「小细节」，
透露了疾病的「真凶」。
编者按
那天，编辑部在讨论一个病例，病例的一个小细节，被人想起了初恋时脸颊泛起「青涩的红晕」，也因此而折射出疾病的「真凶」线索。
「小儿医，大病例」是医学界儿科频道推出的全新病例学习模式，以严密的医学逻辑思维，对病例进行层层剖析、刨根究底，带你逐渐接近疾病背后的「真凶」。每一层分析到了转折点，通过提出一个问题让读者解答，然后再进入下一层次的推理和思辨。
友情提醒：全文约5500字，阅读需要10分钟。
木子是个7岁的小男孩，2个月前出现发烧，热峰39.3℃，伴咳嗽、轻微头痛、四肢酸痛。
当地医生考虑流行性感冒，给予奥司他韦及退热治疗3天，体温逐渐恢复正常，咳嗽和肌肉酸痛也逐渐缓解了，但是偶尔还是觉得有点头晕、轻微头痛。 本来也没太在意，以为是“感冒”所致，会慢慢自己好起来。
1.感冒为什么会引起头痛？
A．感冒会引起头痛，因为我感冒的时候就经常有这种体验；
B．感冒引起的头痛属于神经性头痛，病毒引起血管扩张，刺激、牵拉血管痛觉神经末梢而引起头痛；
C．感冒引起头痛是血管性头痛，病毒引起体内炎症反应，有扩张和牵拉血管的作用；
D．感冒发热引起心跳加快，心输出量增加，颅内压稍升高，引起头痛，感冒时常感觉到头部血管搏动就是这个原因。
一开始家长也认可医生的观点，认为就是感冒引起的一过性头痛。近半年来，木子每次感冒也都有头痛的症状，一般感冒好转后头痛也很快好转。
但这一次不同，1周后虽然所有感冒症状都消失了，但是头痛却愈加明显。
木子头痛发作的时候脾气会变得暴躁，甚至有时候会出现幻觉、说话不着边际，而且事后不能回忆。这引起家长的重视，到当地门诊就诊，对症处理，头痛没有缓解，但也没有加重。
医生觉得有点蹊跷，决定给做个头颅磁共振（MRI）检查。不做不知道，一做吓一跳。
木子的 MRI提示：双侧大脑半球、左侧背侧丘脑及双侧小脑半球广泛异常信号影，考虑感染性病变，合并幕上脑室轻度扩张。
木子住院后，医生对木子进行神经系统查体，没有发现明显的阳性体征。
也就是说，木子虽然头颅MRI有多发异常信号，症状却主要是头痛，体格检查也没有明显的提示，这让人觉得不可思议。
2.你认为木子得的是什么病？
A．病毒性脑炎；
B．化脓性脑膜炎；
C．结核性脑炎/脑膜炎；
D．颅内真菌感染。
木子以高热起病，头痛症状突出，经过治疗后好转，这种种迹象让医生想到感染性疾病。为了进一步了解脑脊液的生化，判断是否存在颅内感染，医生给木子进一步做了腰椎穿刺术检查。
结果如下：葡萄糖 2.48mmol/L，蛋白 1.36g/L，氯化物 119.96mmol/L，潘氏试验阳性，红细胞计数 830*10^6/L，白细胞计数 10*10^6/L，微量白蛋白 730mg/L，α2巨球蛋白 14.8mg/L，免疫球蛋白G 116mg/L。
中枢神经系统感染常见的主要包括病毒性、化脓性和结核性。
病毒性脑炎的脑脊液可以有多种改变，白细胞、糖可以完全正常，有时候仅表现为蛋白稍高，并没有特异性。
化脓性脑膜炎的脑脊液则多数比较典型，即白细胞显著升高，以中性粒细胞为主，糖明显降低，蛋白明显升高。
这是因为细菌的生存需要以葡萄糖为能量，消耗大量的葡萄糖，导致脑脊液中葡萄糖降低。细菌感染时，机体白细胞会聚集发挥免疫作用，所以常有白细胞明显升高；细菌代谢旺盛，伴随脑细胞损伤，所以常有蛋白升高。而且化脓性脑膜炎的脑脊液常常比较浑浊，甚至呈现脓性。
木子脑脊液显然并不符合化脓性脑膜炎的脑脊液特点，而且头颅MRI也主要以脑实质受累有关，这些都与典型的化脓性脑膜炎不相符。
氯化物降低是结核性感染的脑脊液特征性改变，区别于其他中枢神经系统感染，具有良好的鉴别意义。
结核性脑膜炎也常有白细胞升高、蛋白升高和葡萄糖降低等类似化脓性脑膜炎的改变，只是这种改变比化脓性轻微。中枢性结核感染的MRI，常常同时累及脑膜和脑实质，且部分病人有钙化、结核球等改变。
木子的脑脊液和MRI似乎都不符合结核性感染的征象。
综合上述分析，木子是病毒性脑炎可能性比较大。
医生给予人免疫球蛋白冲击、甲强龙抗炎和甘露醇脱水等对症支持治疗。期间木子有阵发性咳嗽，医生考虑可能有呼吸道感染，给予头孢曲松抗感染及化痰等治疗。
治疗3天，木子头痛缓解，但是脾气较前暴躁。脑电图：异常脑电图，间歇期：慢波活动增多，弥漫性。
治疗第5天，复查脑脊液显示：蛋白 1.12g/L，氯化物 114mmol/L，潘氏试验阳性，红细胞计数 310*10^6/L，白细胞计数 10*10^6/L，微量白蛋白 505mg/L，α2巨球蛋白 7.1mg/L，免疫球蛋白G0.2mg/L。脑脊液寡克隆：阴性。
从上述脑脊液检查可见，经过治疗，脑脊液改变并不明显。但是考虑到临床表现已经有好转，头痛消失，只有脾气暴躁，医生认为治疗还是有效的。
差不多过了1个月，复查头颅MRI平扫及增强示：双侧颞叶、枕叶、丘脑及小脑半球表面脑沟异常强化影及广泛硬膜增厚，其中双侧颞部强化灶较前增多，病变稍进展，左侧额顶部硬膜下少量积液增多，邻近脑实质稍微受压。
这一个月来，小木间断有头痛，不剧烈，可忍受。但是复查头颅MRI却似乎提示病情较前加重，这种临床与影像学不符合让医生有点困惑。
医生再次将小木收入院进一步检查，再次复查腰穿，脑脊液清澈，测压力200mmH20，脑脊液：葡萄糖 2.79mmol/L（同步血糖5.7 mmol/L），蛋白 1.10g/L，氯化物 117mmol/L，潘氏试验阳性。镜检：红细胞 /HP，有核细胞计数8.0*10^6/L。细菌涂片检查，未找到细菌。抗酸染色：未找到抗酸杆菌。
显然，经过1个月的治疗，木子的脑脊液依然没有明显改变，且头颅MRI还有增加的趋势。临床表现上，木子头痛有好转，只是轻微头痛，脾气依然比较差，易怒、烦躁。
3.木子脾气暴躁是什么原因呢？
A．木子生病了，经常需要治疗，脾气自然不好，可以理解；
B．木子神经系统感染，累及情感中枢，所以比较容易烦躁、易怒；
C．木子可能为自身免疫性脑炎，常常以性格改变为突出；
D．其他。
无论是细菌、病毒还是其他病原微生物引起的感染性脑炎，诊断时都必须有病原学的证据。
以病毒性脑炎为例，病毒性脑炎是病毒对脑实质的直接损害引起脑部炎症，临床诊断主要依据典型临床表现和脑脊液影像学改变，典型临床表现包括发热、呕吐、剧烈头痛和不同程度的神经功能障碍等。
理论上说，病毒性脑炎诊断的金标准是脑组织活检或尸体解剖，实际上临床根本做不到。因此，临床上病毒感染依据主要通过脑脊液特征、病原学检测和MRI。但由于脑脊液和MRI都没有特征性，且病原学检出率低，临床上通常在排除其他原因所致的脑炎后会诊断病毒性脑炎。
正是如此，临床上极易将其他非感染性脑炎诊断为病毒性脑炎。
自身免疫性脑炎（AE），是一种由抗体介导的损伤以及造成神经元结构功能障碍的中枢神经系统炎性疾病。边缘系统受累是其典型特点，以前常诊断为边缘性脑炎，可累及海马、杏仁核和岛叶等边缘结构，急性或亚急性起病。
AE临床以精神行为改变、记忆缺失和癫痫发作为特点。其中，最常见的是抗NMDAR脑炎，既往多“误诊”为病毒性脑炎、精神障碍和运动障碍性疾病等。本病于2005年由Dalmau等首次发现并报道，抗NMDAR脑炎主要表现为运动障碍、认知行为异常、记忆减退、中枢性呼吸异常等临床表现。
4.你认为木子是自身免疫性脑炎吗？
A．是
B．不是
5.下列是诊断的自身免疫性脑炎的依据是
A．亚急性起病，常有精神行为改变，精神症状突出，易误诊为精神疾患；
B．需排除感染性疾病；
C．中枢神经系统病灶无法用其他原因解释；
D．头颅MRI提示累及边缘系统。
木子脾气暴躁、易怒，曾有幻觉，记忆缺失，事后不能回忆等，这些表现提示医生要考虑自身免疫性脑炎的可能性。
但是，自身免疫性脑炎通常对人免疫球蛋白和糖皮质激素治疗是有效的，而木子曾经给予人免疫球蛋白冲击和糖皮质激素抗炎治疗，病情却依然反复。从这一点来说并不符合自身免疫性脑炎，随后的检查验证了医生的判断。木子的血清及脑脊液自身免疫性脑炎（NMDAR、AMPA1、AMPA2、LGT1、CASPR2、GABAB receptor）：阴性。
木子仍诊断不明，查头颅CT示：
-
左侧额叶、双侧颞叶、丘脑、小脑幕上池及枕大池、左侧脉络膜处多发斑片稍低、稍高混杂密度影及散在多发点片状高密度钙化影，结合病史考虑脑炎改变；
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中脑水管、双侧脑室旁轻度扩张，考虑合并脑积水。
头颅CT的提示病灶与头颅MR基本符合，但是“多发点片状高密度钙化影”引起医生的注意。因为，中枢神经系统结核感染可以表现出类似的钙化，木子多次影像学检查均提示感染，现在又出现钙化，不得不重视结核感染的可能。
总结病例特点：学龄儿童，慢性病程，高热等感染症状起病，性格改变和头痛明显。查体主要是反射稍活跃，其他阳性体征不明显。辅助检查脑脊液葡萄糖偏低（参考同步血糖），蛋白高，白细胞不高或稍高，以淋巴细胞为主。头颅MRI同时累及脑膜和脑实质，又有积液和多发钙化。
我们知道，中枢神经系统病毒性感染多累及脑实质，所以叫“病毒性脑炎”；细菌感染多累及脑膜，所以称“化脓性脑膜炎”；而中枢神经系统结核感染，可以同时累及脑膜和脑实质，这是区别与细菌感染和病毒感染的特征。
医生给木子做了T-SPOT检查，提示：结核感染TB-IGRA（结核感染感染T细胞γ干扰素）：15.50pg/ml，结核感染T细胞：弱阳性。
6.你认为木子是结核性脑膜/脑炎吗？
A．是
B．不是
我的老师曾说过，如果考虑结核病，一定要记得询问“三史”，即病史、接种史和接触史。
木子没有明显的接触史，既往有按时接种疫苗。但是，木子起病时有咳嗽症状，第二次住院治疗也有咳嗽症状，胸片提示有可疑肺部感染，且患儿母亲也做了胸片检查提示有气管炎。
7．你认为木子是结核病吗？
A．木子T-SPOT弱阳性，具有很强的提示意义，即使其他不符合，也要考虑结核病可能；
B．木子除了有咳嗽症状，没有明显的结核病接触史，也有按时接种疫苗，结核病可能性不大；
C．结核性脑膜脑炎常继发于肺结核，建议木子行肺部CT检查了解肺部病变情况；
D．T-SPOT阳性并不代表就有结核病。
许多临床医生都有个错误的认识：认为T-SPOT阳性就代表有结核病。
其实，T-SPOT受非特异性IFN-γ释放影响，如自身免疫性疾病引起的自身免疫紊乱、重症脓毒血症等。但是，对儿童来说，多数为原发感染，阳性意义很大，特别是年龄越小意义越大，很多时候阳性意味着感染，这一点与成人是有区别的。
再次复查T-SPOT试验，提示阴性。
事实上，T-SPOT的排阴性很好，一般T-SPOT阴性，则结核的可能性就不高了。从临床角度讲，如果木子为结核性脑膜脑炎，如果没有及时给予抗结核治疗，肯定会进行性加重，并且这种加重很快。更不用说，木子还曾经给予糖皮质激素治疗，如果有结核性脑膜脑炎可能会因使用激素而加重病情。
但是木子临床进展缓慢，主要以脾气暴躁、头痛为突出，并不符合中枢神经系统结核感染的表现。
医生考虑木子为颅内感染，检查多种病原体均阴性，医生认为针对某一类病原体进行排查的效率太低，会耽误诊治。于是，给木子的脑脊液做了病原学高通量测序：结果显示阴性，未检测到任何病原体感染。木子同时也做了血和脑脊液的寄生虫检查，结果也都为阴性。
脑脊液高通量测序是近几年发展起来的高效病原体检测方法，可以同时测多种细菌、病毒、真菌和寄生虫，敏感性很高。鉴于此，可以认为木子是中枢神经系统感染的可能性不高。
木子既不是中枢神经系统感染，也不是自身免疫性脑炎，那么会是什么呢？显然，诊疗已经 陷入“山重水复疑无路”的窘境，当地医院只能给予康复治疗和营养神经等对症治疗。
广州妇儿中心杨思达教授会诊后认为，患儿诊断不明确，需要转我院进一步明确诊断。转院后复查腰椎穿刺：
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脑脊液生化：
微量蛋白 1.22g/L, 氯 119.9mmol/L,
葡萄糖 1.93mmol/L。
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脑脊液常规：
颜色 微红色，透明度 微浊，
蛋白定性 阳性(2 )，
白细胞总数22.0×10^6/L, 红细胞 2000×10^6/L,
N(中性) 27%, L(淋巴) 73%。
这个脑脊液检查似乎与外院的脑脊液检查没有太大的差异，但是「一个细节」透露了疾病的「真凶」。
做腰椎穿刺时，脑脊液流出红色液体。
这并不奇怪，因为腰椎穿刺很容易损伤血管，导致血液混入脑脊液，而使脑脊液为粉红色。一般情况下，如果是损伤导致的脑脊液改变，随着脑脊液的流出，颜色会逐渐变淡，直到清亮为止。而且，损伤性出血的脑脊液流到试管中会出现分层，上层颜色淡，下层颜色偏红。
而木子的脑脊液却红得很均匀，流到试管后也没有出现分层。
这让人想起了医学术语中的一个词“洗肉水”，该词通常用于形容血尿的颜色，常常提示尿液中混入鲜血，多见于泌尿系结石和泌尿系肿瘤。如果是伴有腰痛、腹痛或睾丸放射痛，则多提示泌尿系结石；而如果是“全程无痛血尿”则提示肿瘤，如膀胱癌。
三管试验：左边为损伤性出血，三管颜色逐渐变淡，久置后会出现分层；右边为“全程洗肉水”，三管颜色均一，不分层，常提示病理性出血，如蛛网膜下腔出血、脑室出血和肿瘤性出血。
充分沟通，征的家属同意后，开颅活检，病理报告提示：左侧侧裂区恶性肿瘤，结合形态及免疫组化染色结果，符合中枢神经系统胚胎性肿瘤，倾向考虑为中枢神经系统神经母细胞瘤。
至此，终于找到了答案。
“
全程洗肉水，就像一抹粉红，它红的那么均匀、那么全程，像极了初恋的人儿脸上泛起的红晕。
损伤性是先红后淡。刚开始的红就像激情时红唇，可以烫伤你的青春。后来的淡就像激情过后柴米油盐酱醋茶的日常。
——能用那么惊世骇俗的恋爱感受，把CSF穿刺损伤与病理性出血的鉴别说透，也只有我们可爱的杜哥了。
【致谢】“小神论经编辑部”微信群的各位老师的激烈讨论
病例版权归属广州妇女儿童医疗中心
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小新探案002：疏忽一次鉴别诊断，这个病例会是永远的遗憾
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本文首发：小神论经
本文作者：广州市妇女儿童医疗中心 儿科蜡笔小新
责任编辑：李小荣
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