本文原载于《中华结核和呼吸杂志》2018年第5期
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种病因不明的慢性进行性纤维化性肺疾病，病变局限在肺脏，其肺组织学和胸部高分辨率CT(HRCT)表现为普通性间质性肺炎(UIP)型，预后差，中位生存期仅3～5年[1,2]。肺纤维化治疗包括以下几个方面：控制造成上皮细胞损伤的因素，减轻上皮细胞损伤，促进上皮细胞再生，抑制成纤维细胞增殖，抑制血管源性炎症介质等[3]。吡非尼酮(pirfenidone)的化学成分为5－甲基－1－苯基－2－(1氢)－吡啶酮，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用[4]。动物试验结果表明，吡非尼酮能够抑制促纤维化和促炎细胞因子，包括转化生长因子(transforming growth factor, TGF)－β和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)－α，发挥抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积的作用[5,6]。随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)结果表明，吡非尼酮可以减少轻中度IPF患者肺功能的下降，一定程度上延缓疾病进展[7,8,9]。荟萃分析结果显示，与安慰剂组相比，52周时吡非尼酮组FVC较基线下降≥10%的相对风险降低37%，全因死亡相对风险降低48%，IPF相关死亡相对风险降低68%[10]。
RCT是目前公认获取临床证据的"金标准"，然而其研究方法需要标准化，具备前瞻性试验设计以及严格的纳入和排除标准，但并不能完全代表临床实践的真实情况。真实世界研究是对RCT的一种补充，使RCT研究结论回归到真实的临床情况。本研究通过对临床诊断为IPF的患者进行随访，观察真实世界中轻中重度IPF患者口服吡非尼酮12个月的疗效和安全性。
对象与方法
1
研究对象
1．一般情况：
连续入选北京朝阳医院接受吡非尼酮治疗的IPF患者47例(吡非尼酮组)，其中男44例，女3例，年龄48～82岁，平均(66±9)岁，其中吸烟者33例；对照组47例，均为男性，年龄51～83岁，平均(67±8)岁，其中吸烟者32例(68.1%)，两组上述资料差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。本研究采用回顾性病例对照研究，研究方案通过医院伦理委员会批准(批号：NOCY2017051)。
2．纳入和排除标准：
(1)纳入标准：符合IPF诊断标准[1]；(2)排除标准：其他原因所致的间质性肺疾病，存在严重心功能不全(纽约心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级)，存在严重肾功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)、严重肝功能不全及酒精依赖者。
2
检查和治疗方案
所有入选患者于基线时均行胸部HRCT扫描、肺功能检查和动脉血气分析(表1)，对于每6个月规律在门诊完成随访的患者复查肺功能和胸部HRCT。两组患者在病程、职业暴露史、呼吸困难评分(mMRC)、性别－年龄－肺功能指标(GAP)、FVC占预计值%、DLCO占预计值%、PaO2以及合并症亦均无统计学差异(均P>0.05)。根据Collard等[11]的诊断标准判定IPF急性加重。IPF病情进展定义为：(1)6个月或12个月FVC占预计值%较基线下降≥10%或DLCO占预计值%较基线下降≥15%；(2)胸部HRCT提示肺纤维化较基线进展。满足上述任意1项，但不符合IPF急性加重的诊断标准，认为患者出现病情进展。在医生说明治疗方案后，根据医嘱建议和患者治疗意愿，分为吡非尼酮组和对照组。所有入选患者中，存在静息状态下存在低氧血症者均推荐采用家庭氧疗。对照组给予止咳等对症治疗，吡非尼酮组在对症治疗基础上，加用吡非尼酮，初始口服剂量为900 mg/d，2～4周内加量至1 200～1 800 mg/d，疗程至少12个月。
3
随访观察指标
每6个月随访1次，记录患者的临床症状(咳嗽、呼吸困难)和肺功能的变化，口服吡非尼酮的患者同时记录药物相关不良反应及处理措施。
4
统计学处理
采用SPSS 23.0和GraphPad Prism 5.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料
结果
01
IPF肺功能、急性加重和病情进展
随访6个月时，吡非尼酮组与对照组相比，FVC占预计值%较基线变化值明显改善，分别为(3.5±7.2)%和(－2.3±6.7)%，二者比较差异有统计学意义(t＝2.166，P＝0.041)；DLCO占预计值%较基线变化值显著地增高，二者比较差异也有统计学意义[(1.1±6.1)%和(－4.7±6.2)%，t＝2.519，P＝0.018]。
随访12个月时，吡非尼酮组与对照组相比，FVC占预计值%较基线变化值的差异有统计学意义[(2.3±7.0)%和(－3.3±6.2)%，t＝2.292，P＝0.030]；DLCO占预计值%较基线变化值的差异无统计学意义[(－1.3±12.2)%和(－5.3±9.8)%，t＝1.047，P＝0.303]。在观察期内，吡非尼酮组和对照组各死亡1例，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。吡非尼酮组1例发生IPF急性加重，该患者从口服吡非尼酮到出现急性加重的时间为10个月，后行肺移植手术，术后1个月因感染、呼吸衰竭死亡，从诊断到死亡生存时间55个月；对照组3例发生IPF急性加重，从基线到出现急性加重的时间为[10(8～15)]个月，其中1例患者在急性加重期间死于急性心肌梗死，从诊断到死亡生存时间24个月；两组相比亦无统计学差异(P>0.05)。吡非尼酮组6例病情进展，对照组9例出现病情进展，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。
02
吡非尼酮组随访分析
17例IPF患者每6个月规律随访检查肺功能，治疗前后进行比较，即吡非尼酮治疗开始前6个月与治疗开始时基线的差值、吡非尼酮治疗开始后6个月与治疗开始时基线的差值、吡非尼酮治疗开始后12个月与治疗开始后6个月的差值分别进行比较。
吡非尼酮治疗6个月后患者FVC占预计值%的变化值显著改善，二者差异有统计学意义[(3.9±7.8)%和(－6.0±8.2)%，Z＝－2.897，P＝0.004]；DLCO占预计值%的变化值也显著改善，二者差异亦有统计学意义[(1.3±6.6)%和(－7.0±13.3)%，Z＝－2.151，P＝0.031]。治疗12个月时FVC占预计值%的变化值有所延缓，与治疗前6个月时比较差异亦有统计学意义[(－0.9±8.2)%和(－6.0±8.2)%，Z＝－2.054，P＝0.040]；DLCO占预计值%的变化值有所延缓，差异无统计学意义[(－0.3±9.8)%和(－7.0±13.3)%，Z＝－1.347，P＝0.178]。分别以6个月FVC占预计值%较基线下降≥5%或≥10%为界值进行分析，治疗前6个月和后6个月FVC占预计值%较基线下降≥5%或≥10%的例数均显著减少，差异有统计学意义(P＝0.010和0.018)。吡非尼酮治疗开始时39例(83%)患者有咳嗽症状，治疗12个月后16例(41%)咳嗽症状缓解。随访12个月时，呼吸困难mMRC评分(1.3±1.0)较治疗起始时(1.9±1.4)无改善，差异无统计学意义(P>0.05)。
03
吡非尼酮组疗效分层分析
随访过程中发现其中6例IPF患者口服吡非尼酮期间病情进展，活动耐力明显下降，其中5例不能耐受肺功能检查，胸部HRCT提示肺纤维化进展；1例DLCO占预计值%较基线下降29.7%。1例发生IPF急性加重、死亡。与其他40例病情稳定者相比，7例病情进展和急性加重患者的基线年龄、吸烟包年和PaO2两组差异均无统计学意义(P>0.05)，而mMRC、FVC占预计值%、DLCO占预计值%两组差异有统计学意义(均P<0.05，表2)。
04
吡非尼酮不良反应及处理措施
吡非尼酮治疗期间30例(63.8%)IPF患者出现不良反应(表3)，所有患者均未中断治疗。其中14例出现胃肠道不良反应，建议患者餐中口服吡非尼酮，必要时加用抑酸药物治疗；11例出现皮肤不良反应，建议患者暴露在阳光下时注意做好皮肤防晒，如使用防晒霜、穿长袖衣服等；7例出现神经系统不良反应，建议患者观察随诊；5例出现全身症状，给予对症治疗。其中24例出现1种不良反应，5例出现2种不良反应，仅有1例出现3种不良反应，所有患者均未中断治疗。
讨论
本研究是一项单中心吡非尼酮治疗IPF有效性和安全性真实世界的病例对照研究。结果表明，吡非尼酮治疗6～12个月，可以延缓IPF患者肺功能指标FVC占预计值%和DLCO占预计值%的下降，临床病情相对稳定。口服吡非尼酮期间出现病情进展和急性加重者为中重度IPF患者，其基线肺功能较差，活动耐力明显下降，呼吸困难评分较高。大多数IPF患者口服吡非尼酮耐受性良好，皮肤、胃肠道不良反应较为常见。
吸烟与IPF发病密切相关，散发性和家族性IPF患者中，70%是现吸烟者或既往吸烟者，本研究入选的IPF患者超过2/3有吸烟史。吸烟也是IPF疾病进展的危险因素之一，OR值为1.6～2.9[12]。本研究94例IPF患者中19例在观察期内出现病情进展或急性加重，其中12例为吸烟者，但统计学结果显示吸烟不是病情进展或急性加重的危险因素[OR值为1.404, 95%CI：(0.489，4.049), P>0.05]，可能与样本量小、观察时间短有关。文献报道流行病学结果表明吸烟是散发性或家族性IPF的一项主要危险因素，吸烟也是IPF疾病进展的一项潜在性危险因素，OR值为1.6～2.9[12]。职业暴露也可能是罹患IPF的危险因素，职业暴露与亚临床间质性肺疾病具有相关性，德国IPF注册研究(INSIGHTS－IPF)发现27.1%(136/502例)的患者有职业粉尘暴露[13,14]。本组IPF患者中，14.9%(14/94例)有职业暴露史。真实世界中，IPF患者常存在不同的合并症，IPF合并肺气肿中位生存时间(1 734 d)短于未合并肺气肿患者(2 229 d)，吸烟可能是导致IPF合并肺气肿的主要危险因素[15,16]。糖尿病显著地增加IPF的患病风险(OR值为4.06)[17]；既往合并冠心病并不会影响IPF患者的生存情况，但当患者确诊为IPF后出现冠心病可能显著增加患者的死亡风险[18]。本研究中对照组1例IPF患者在急性加重后死于急性心肌梗死，推测与氧合障碍加重心肌缺血有关。
纵向观察肺脏生理学指标包括FVC、DLCO的变化可以用来预测IPF病死率。du等[19]研究结果显示，IPF患者前24周内FVC占预计值%的变化量是IPF病死率独立预测指标，当FVC占预计值%下降5.0%～9.9%之间时，随后48周疾病死亡风险增加2倍；当FVC占预计值%下降≥10%时，随后48周疾病死亡风险增加8倍。Russell等[20]分别比较从基线到不同观察时间点3、6和12个月时FVC占预计值%变化值，发现与<10%的IPF患者相比，在每个观察时间点FVC占预计值%下降≥10%的患者中位生存时间显著地缩短。RCT中通常将FVC占预计值%下降量≥10%作为评价IPF疾病进展的指标。本研究发现，与对照组相比，应用吡非尼酮治疗的IPF患者6～12个月后FVC占预计值%较基线相比呈上升趋势，两组差异具有统计学意义。上述结果与Oltmanns等[21]和Wijsenbeek等[22]通过真实世界研究观察到的吡非尼酮治疗可以延缓IPF患者FVC占预计值%下降的作用相一致。本研究还采用IPF患者自身对照的方法，与吡非尼酮开始治疗前6个月FVC占预计值%和DLCO占预计值%呈下降趋势相比，吡非尼酮治疗后FVC或DLCO的下降均得到显著地改善，其中治疗后6个月改善幅度最大。并且，治疗后6个月FVC占预计值%下降量≥5%或≥10%的患者比例较治疗前均显著地减少。吡非尼酮能够部分地改善IPF患者的咳嗽症状，但是治疗12个月呼吸困难评分没有变化。
RCT研究中吡非尼酮能够延缓轻中度IPF患者肺功能的下降，延长疾病无进展生存期，但是不能降低IPF急性加重风险[8,9]。本研究结果显示吡非尼酮组和对照组IPF急性加重发生率分别为2.1%和6.4%。重症IPF患者服用吡非尼酮是否能够获益，目前尚不清楚。Raghu等[23]前瞻性研究纳入54例重度IPF患者，口服吡非尼酮治疗(40 mg·kg－1·d－1)。结果发现，随访6个月时，53.7%(29/54例)的患者FVC保持稳定或改善，33.3%(18/54例)的患者恶化或死亡；1年时，45.8%(22/48例)的患者FVC保持稳定或改善，43.8%(21/48例)的患者恶化或死亡。1年和2年生存率分别为78%和63%，提示吡非尼酮可能用于治疗重度IPF患者。Ogura等[24]纳入1 371例IPF(Ⅰ～Ⅳ期患者分别为19.3%、12.8%、27.4%和40%)进行吡非尼酮前瞻性疗效评价研究，随访12月。结果显示，IPF急性加重发生率和病死率分别为12.8%和22.3%，FVC水平低或IPF分期高与高急性加重率或高病死率具有显著的相关性(P值均<0.001)。本研究发现，吡非尼酮治疗期间病情进展或发生IPF急性加重的患者，具有基线呼吸困难评分高，肺功能(FVC和DLCO占预计值%)差的特征。
吡非尼酮不良反应发生率报道不一，是否与种族差异和基因遗传背景有关尚不清楚。Oltmanns等[21]报道85%(52/61例)的IPF患者出现不良反应，20%(12/61例)的患者因不可耐受的不良反应中断治疗。主要不良反应包括胃肠道症状、乏力、体重下降、皮肤反应、肝功能异常和睡眠障碍。59%(36/61例)的患者出现至少两种不良反应，但通常是轻度且可管理，如暂时减量、使用胃肠动力药、润肤霜、密切观察。Wijsenbeek等[22]进行的多中心研究显示57.1%(36/63例)的IPF患者出现治疗相关的不良反应，其中食欲下降和恶心最为常见，其次是光过敏和皮疹。其中19%(12/61例)的患者因不良反应中断治疗，恶心是最为常见的原因。我国开展的吡非尼酮治疗IPF的Ⅱ期RCT研究中，表明吡非尼酮组52.63%(20/38例)的IPF患者出现不良反应，皮疹最为常见，其他皮肤相关的不良反应包括瘙痒和过敏性皮炎，所有的不良反应是轻到中度，可逆且无临床后遗症。其中3例患者因背痛、皮疹、谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高而退出临床试验，停药后均恢复[25]。在本研究中，63.8%(30/47例)的患者出现不良反应，包括消化系统反应、皮肤反应、神经系统反应和全身反应。仅有12.8%(6/47例)的患者出现两种或三种不良反应，所有患者均未中断治疗。
本研究存在一定的局限性。首先，这是一项单中心非随机的病例对照研究，样本量有限，可能存在一定的选择偏倚。其次，在临床诊疗过程中医生和患者均存在一定的主观性，不同临床医生对IPF个体治疗时机的意见不统一，如IPF患者何时开始接受吡非尼酮治疗，是否需要终生用药，轻度IPF或临床症状相对稳定者是否应该接受吡非尼酮治疗等目前尚不明确。再次，在真实世界中部分患者由于经济原因未能口服吡非尼酮治疗。未来应当开展更多的临床研究探讨吡非尼酮治疗IPF的指征、时机和疗程等，同时也应该引导IPF患者接受新型抗肺纤维化药物治疗。最后，在真实世界中IPF个体存在不同的合并症和合并用药，可能也会影响吡非尼酮的疗效或安全性。
IPF的病因和发病机制尚未完全阐明，治疗药物选择有限[26]，且现有的抗纤维化药物包括吡非尼酮仅能部分地延缓肺功能下降速度，不能完全阻止疾病进展，更不能逆转疾病。指南推荐轻到中度肺功能障碍的特发性肺纤维化患者应用吡非尼酮治疗[2]，但重度肺功能受损患者服用吡非尼酮治疗能否获益，以及药物服用的疗程等还需要进一步研究。未来将有更多的抗肺纤维化新药问世，应开展多中心的真实世界研究帮助IPF患者选择个体化的、更为合理的药物治疗方案。
（参考文献略）
,
