1964年是美国大选年，肯尼迪从1963年开始把精力放在了竞选连任的问题上。当时得克萨斯州民主党内自由派与保守派存在一定的矛盾。肯尼迪为调解两派之间的矛盾，争取得到这个南部大州的支持，于1963年11月22日，携夫人杰奎琳前往该州。这一天，肯尼迪总统和他的夫人去达拉斯市进行访问，他们正在乘车赶往演讲的路上，汽车由迪利广场进入休斯顿大道，路两侧占满了欢迎人群。
肯尼迪乘坐的是1961年的产的林肯大陆豪华敞篷车，这辆车原本是有防弹装置的，但总统为了表示这里市民的友好和信任，让特工人员把防弹罩拆除了。坐在前一排的是德克萨斯州州长约翰-康纳利和夫人，肯尼迪总统和夫人坐在后排，他们微笑着向两侧的人们挥手。在总统车前面的是一辆开道的警车，隶属于达拉斯警察局，紧跟在总统车后面的是一辆安保车，汽车两边的护板上站着两名保安人员，随时注视着两侧的人群。后面是副总统林登-约翰逊夫妇的车，然后是随行的车队。
在这一条路上，肯尼迪总统夫妇曾两次停车与群众握手，每次安保人员都紧跟其后，确保总统的安全。车队继续前行，当总统车队进入埃尔姆接时，突然，一声沉闷的枪声传来，此时的肯尼迪总统双手捂住了喉部，跪在车上，惊恐的杰奎琳不知所措地跪在了肯尼迪身边，试图用手阻止从肯尼迪喉部流出的鲜血。紧接着又响了第二枪，总统的后脑勺被击中了，肯尼迪猛地向前倒去，鲜血和脑浆混在一起喷出，溅在了车上。
在这辆车上的康纳利州长也遭到枪击，身负重伤。坐在前排的安保人员凯勒曼立即抓起话筒对前面的警车说：“我们遭到了袭击!快！带我们去医院！”枪击发生时，市民扎普鲁德正手持一架8毫米家用摄影机拍摄总统一行，他想拍下总统亲民这一幕留作纪念，没想到却为历史留下了珍贵的资料。
枪声停止后，肯尼迪倒在杰奎琳的身旁。杰奎琳喊着特工克林特-希尔，大声说道：‘我的上帝！他们打中了他的头！”而此时的司机威廉-克瑞尔听到枪声后随即提高了车速，想使总统尽快离开这个危险的地方。希尔努力地向前追赶着，在杰奎琳的帮助下，他跳上了总统的车。希尔用自己的身体保护着倒在一边的总统及过度惊吓的总统夫人。人群一阵混乱，警察和特工们守住了总统的车，开始四处寻找凶手。大家都担心会再有暗枪打来，司机马上驾驶着汽车开始向医院开去，只用了几分钟就到了帕尔克林德医院。在医院里，尽快医生全力抢救，可是最终也没有创造出奇迹，肯尼迪总统因伤势太重离开人世。
副总统约翰逊得知肯尼迪的死讯后，立即启程赶回白宫。他在飞往华盛顿的飞机上宣誓就职，成为美国第36任总统。、
当天下午2时，“空军一号”载着肯尼迪的遗体回到了华盛顿。很短的时间内，美国总统遇难的消息就传遍了全世界。美国人民一片悲恸。
有很多人爱戴肯尼迪，认为他是位热心、勤奋、善良的总统，他的离去让很多人痛心，甚至落泪。在他遇刺之前，美国人民还处在一片欢乐之中，而当听到总统被刺身亡的消息后，美国一下子陷入了一片悲恸之中，而当所有的娱乐活动和计划都取消了，他们时刻关注着关于这位总统被刺的消息。
肯尼迪墓地
11月25日，肯尼迪总统的遗体被送往阿灵顿国家公墓，成千上万的人前来为他送行，他们的脸上悲戚一片。总统夫人杰奎琳的眼睛里充满了对丈夫的永远怀念，同时也充满了对凶手的愤怒。肯尼迪永远地走了，但他的精神依然鼓舞着很多美国人。
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