cep证书申请（CEP申报流程简述及资料撰写注意事项）(1)

概述

CEP认证，又叫COS认证，均表示为欧洲药典适应性证书，即certificate of suitability to monograph of European pharmacopeia（简称COS/CEP），是原料药快速进入欧洲市场的途径。不同于ASMF，CEP只适用于EP已收载的物质，包括化学原料药，无菌原料药，草药等。CEP申请由EDQM下属的DCEP进行审核，通过后会授予一个“欧洲药典适用性证书”，即CEP证书。如果拟上市的药品中使用的原料药已获得CEP证书，上市许可申请（MAA）可直接使用该证书，将不再对原料药的质量进行评价。同时，CEP证书目前已被HC，TGA等官方认可，对于原料药快速进入欧洲高端医药市场意义重大，同时该证书申请流程简便，原料药出口型企业需重视该证书的申请。

CEP使用范围

上节中提到，CEP申报的目标产品需被EP专论收录，并且产品质量符合相应专论的标准。CEP接受的产品范围包括：①生产或提取的，有机或无机的，活性成分或辅料；②非直接基因产品的发酵产品；③TSE产品。CEP证书种类可包括化学药证书，植物药证书，TSE证书及组合类证书，如TSE 化学，化学 无菌，化学 无菌 TSE，目前生物药不适用于CEP注册程序。

同时我们需特别关注相关品种专论里的definition，若与其不符，将不会受理。如definition规定是源于发酵产品的半合成物质，若申报工艺为全合成，则不会被接受。

对于无菌产品而言：除了符合相关品种的各论外，还需符合如下要求：

（1）产品的无菌水平应符合EP通则2.6.1；

（2）无菌生产步骤应符合EC法令2003/94/EC；

（3）无菌灭菌步骤应作为生产的不可分割的一部分。

对于预混API，如果预混API收录进入了EP专论（包括仅有一句“A suitable antioxidant may be added”的情况），可进行CEP申报。

CEP申报流程

（1）创建CESP账户

对于没有申报过CEP的企业而言，第一步需要创建一个CESP账户，用来递交所有的申请注册文件。EDQM规定自2017年1月开始，所有的递交都需要通过CESP来进行上传。

注册流程大致如下：

填写用户信息和公司信息申请注册→CESP发送“Registration Confirmation”邮件至注册邮箱→注册者上传书面确认→CESP发送邮件告知注册状态（注册成功）

（2）书写申报资料

一份完整的CEP申报资料通常包括如下内容：

M1：填写完整的CEP申请表，应包含申报品种名称，工厂信息，开票信息及相关声明；cover letter以及专家简历。

M2：质量概述QOS（Quality Overall Summary），该文件有固定的格式要求，不能擅自更改。

M3：CTD正文，可使用英语和法语，推荐使用英语书写。

文件格式需要转化成eCTD，自2020年1月开始所有递交仅接受eCTD格式，上述转化通常采用商业eCTD软件进行制作和发布。

质量部分的CTD文件内容书写建议仔细研读指南文件，如Content of the dossier for chemical purity and microbiological quality，相关的书写与M4Q(R1)有较大的区别。

（3）递交申请和付费

▲表 1 不同的CEP申请的费用情况

cep证书申请（CEP申报流程简述及资料撰写注意事项）(2)

（4）缺陷回复

成功递交申请并受理后，DCEP经过大概5个月的评审，对该品种进行技术评审。通常除非资料准备非常充足，一般都会进行发不足信，常见的不足信有3种，分别为request for additional information，request for clarification和request for dossier update。

需要注意的是最常见的request for additional information不超过2轮，否则将关闭本次CEP申请。CEP申请人可酌情向EDQM提供合适理由，请求延长不足信的回复期限。

另外需要注意一点，评审期间不能递交回复以外的变更（除了公司行政信息变更和EP专论更新引起的变更）。

同时，EDQM拒收来自第三方的回复资料，如起始物料厂商或中间体生产商，因此，当工艺需要延长时，需要在供应商处得到足够多的信息。

（5）证书签发及CEP生命周期管理

当CEP申请通过技术评审后，将签发CEP证书。电子版CEP证书首先通过会签发并确认是否有错误，同时将邮寄纸质版的CEP证书。

CEP证书上将记载证书编号，典型的DMF编号例如：R0-CEP 2020-171-Rev00，R0代表首次注册，RX表示5年后的再注册；CEP2020-171代表2020年的申报序列；Rev00代表变更的状态，变更一次后增加一次序列；同时，在CEP数据库中还将显示CEP的状态，分为激活，悬置和撤销3种。

CEP证书上还包括物质名称，持证商信息，残留溶剂信息（工艺中使用的残留溶剂情况）；元素杂质信息；包装信息；TSE声明；如果声明了有效期还会载明储存条件和有效期；GMP声明；另外内控的分析方法和元素杂质RMS将载明在CEP证书上。

完整的CEP生命周期管理包括如下流程：

首次申报→变更（ 姊妹文件）→再注册（满5年，只一次）→药典强制升级→其他官方要求（如亚硝胺评估等）

CEP的变更主要包含四种不同的类型：AN（年度报告）；IN（立即报告）；MIN（微小）；MAJ(主要)。

CEP的姊妹文件是一种快速评审的方式，但有一定的前提，要求必须是已批准物质的相同物质；同一持证商或同一集团；生产地址相同或者相同集团；质量开发研究必须基于已经批准的CEP证书。

CEP的再注册周期为5年，且只需要一次，则以后永久有效。

药典的升级会产生两种不同的申报途径：case A和case B，case A不涉及方法的变更，可以本次不用申报，和下次变更一起申报；但case B由于标准发生了显著变化，需要在3个月内递交，评审时间也为3个月，共计6个月的时间。由于欧洲正式生效前会提前6个月公布，因此抓紧研究，6个月的空窗期刚好可以防止CEP证书有效性断档。

CEP申报资料撰写注意事项

（1）在3.2.S.1.3一般性质模块中，CEP不要求过多的理化性质阐述，如PKa，logP，不同pH的溶解度等，只需阐述符合EP药典即可。

（2）在3.2.S.2模块中，是发补较频繁的模块中，3.2.S.2.2中需要进行详细的工艺描述，提供详细的投料量，详细的可区分的工艺流程图，确保工艺的一致性，在无菌工艺描述中需要详细描述各操作的洁净级别，因此需要精心设计提供的工艺流程图，同时需注意返工和再加工操作的描述；CEP申请中同其他法规机构一样，不允许再加工的工艺流程描述。同时，如有物料的回收程序，也要在资料中进行详细描述，同时提供套用的方法（如多少比例套用，套用的步骤等）。在3.2.S.2.3模块中，需要对SM的选择和定义进行阐述，依据ICH-Q11和问答文件详细阐述SM选择的合理性；同时需要提供详细的SM工艺信息及制定合理的SM质量标准。SM中的杂质来源，传递，转化，去除等都需要进行详细的阐述。同时我们也要关注普通物料的质量标准，如鉴别项是否合理，内毒素，微生物限度是否合理。在3.2.S.2.4关键工艺参数章节中，CEP的要求较低，可简单撰写列出CPP即可。

（3）在3.2.S.3模块中，关于3.2.S.3.1结构确证，CEP不要求提供全图谱解析，只提供与对照品的红外色谱图即可。但3.2.S.3.2杂质模块，是CEP发补最频繁的模块，如基因毒性杂质，元素杂质-RMS，残留溶剂的限度，亚硝胺杂质等。

残留溶剂杂质需要对未收录至ICHQ3C的溶剂进行PDE计算，提供合理的限度制定依据。

基因毒性杂质需要提供杂质的危害评估表，详细的控制策略及检测数据及配套的方法学；建议对工艺中所有的杂质进行致突变杂质全扫描，需严格按照ICH-M7中控制策略制定合适的基因毒性杂质控制策略。该模块的技术性较高，集合了多学科的背景知识，通常需要多人通力合作。

元素杂质的评估结合ICHQ3D的鱼骨图进行，在申报资料中简单概述评估结果，提供3批次商业批或6批次中试批的批检测数据，同时报告各元素的定量限。建议在申报资料中提供元素杂质的RMS，虽然这不是强制的，但可以方便后续关联制剂的元素杂质评估。在RMS中严格按照EMA的元素杂质指南进行评估，需注意结论中absent和no risk identified的区别。

亚硝胺杂质为EDQM强制要求进行评估的项目，第一步先执行评估，在CEP资料中总结评估结果，如无风险，可进行声明；如有风险，需进行确认性检测，根据检测结果制定合适的控制策略，控制策略拟定中注意批检测数据使用方法的灵敏度；根据不同的检测结果和方法灵敏度制定不同的控制策略。

（4）3.2.S.4模块中，质量标准和分析方法严格按照EP执行即可，当EP方法存在明显的缺陷时，可以申请内控方法，但需要进行非EP方法的等同性研究，如样品检测，杂质分离，结果比对等等。当EP标准中个别项目需删除时，需提供详细的理由。质量标准中需特别关注标准中未列出杂质的限度阐述，可根据指南要求及欧盟上市样品检测结果来进行合理的限度阐述。在3.2.S.4.3 方法验证章节中，可不递交官方方法的方法确认，也无需对药典方法进行全验证，但内控方法需要提供完整的全验证，这里可注意合理安排工作量，以免增加不必要的工作。

（5）3.2.S.5模块中需提交EDQM的官方对照品，如果没有该对照品就无法进行对照品比对，也就无法进行本次CEP的注册，同时提供相关额外杂质对照品的信息。本章节无特别需注意的内容

（6）3.2.S.6 包装系统模块中建议提交包装系统的详细信息，如包装示意图，包材尺寸图，明确内包材和外包材，同时需提供内包装材料符合EC相关指令和EP药典相关章节的声明。该声明为强制，为欧洲法律要求，因此切不可遗漏。

（7）3.2.S.7稳定性模块需提供支持声明的有效期的稳定性数据，可对数据按统计学分析以支持有效期。同时，若申请表中未申请有效期，可不提供该章节内容。对于无菌产品，需注意有效期的支持需要无菌检测数据，因此不支持稳定性数据的外推。

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