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脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的、严重的遗传性神经肌肉疾病。2016年以前并无有效治疗手段，疾病管理包括症状控制、康复治疗、呼吸支持、营养支持等辅助治疗方法。 近年来，SMA的疾病修正治疗药物取得了突破性进展，反义寡核苷酸、基因治疗及口服小分子药物相继获批上市，另有数种药物处于临床研发阶段[1]。
新的药物的出现，正在改变SMA的疾病病程和患者管理方式。随着越来越多的药物问世及其在临床应用的推进，SMA的诊治开始面临了新的问题和挑战，包括如何正确理解临床实践中呈现的不同年龄、病程患者治疗获益，疾病修正治疗（DMT）在真实世界中疗效有哪些相关的影响因素，未来我们能否预测治疗的疗效等问题。本文整理了近期多项SMA相关研究成果，以期为读者提供借鉴。
SMA已全面进入DMT治疗时代[2]，患者生存状态切实改善
SMA是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，由于染色体5q11.2-q13.3片段上的运动神经元存活基因1（SMN1）纯合缺失或突变，导致SMN蛋白不足，进而出现肌肉无力、萎缩，运动功能进行性丧失[3,4]。作为一种致残、致死性疾病，SMA于2018年被纳入国家《第一批罕见病目录》[5]。过去几十年来，人类对这种疾病独特的遗传学和病理生理学的认识不断进步，为药物治疗提供了基础。
2016年，全球首个SMA治疗药物诺西那生钠注射液获美国食品药品监督管理局（FDA）上市批准，用于治疗5q SMA，标志着SMA正式进入DMT时代[6]。此后，针对SMN的靶向治疗药物不断获得突破，相继有SMN2剪接修饰剂利司扑兰和SMN1基因替代药物Onasemnogene abeparvovec问世，针对神经保护、肌肉增强的非SMN靶向药物也在研发中[6,7]。SMA的治疗机遇不断涌现，为SMA患者和家庭带来全新的治疗选择和希望。
诺西那生是一种精准设计的反义寡核苷酸（ASO），其作用于SMN2基因前体mRNA，靶向促进SMN2 mRNA外显子7的保留，促进全长度功能性SMN蛋白的生成，从而改善SMA患者运动功能[8]。诺西那生具有针对SMA不同型别、广泛年龄段患者的多项关键临床研究证据及真实世界研究证据，包括关于症状前SMA的NURTURE研究[9]，关于早发型（1型）SMA的ENDEAR研究[10]和晚发型（2/3型）SMA的CHERISH研究[11]及其长期扩展研究等。这些关键性研究及真实世界研究证实诺西那生可显著提高SMA 1型患者生存率，帮助患者达到运动里程碑（坐、站和行走等）；同时可持续改善和稳定1-3型SMA患者的运动、呼吸等重要功能。而在症状前接受诺西那生治疗，更可以使可能发展成为1/2型的SMA患儿实现与正常儿童相似的运动发育水平[9-11]。
图1.诺西那生关键临床研究[9-11]
SMA疾病修正治疗反应受诸多因素影响，需综合考虑患者起始给药年龄、体重和基线运动功能等方面诺西那生在广泛的 SMA 人群中显示出良好的获益-风险特征[12]，并显示出对于改善生存期、运动功能、喂养和呼吸功能结局显著且有临床意义的疗效。SMA存在较大的临床异质性，不同表型的患者对药物的反应和治疗效果也存在差异[13]。对于这些患者，多种因素可能影响治疗反应和治疗结局：
基线生长指标。一项基于ENDEAR/SHINE研究数据[12]的分析结果显示，在较高年龄时进行首次给药与基线体重-年龄百分位数降低（ρ=–0.25；p=0.02），以及基线 pNF-H 水平降低（ρ=–0.29；p=0.01）显著相关。在校正后的多变量模型中，与较低基线体重-年龄百分位数（<5%）相比，基线体重-年龄百分位数较高（≥5%）的患者独坐概率增加4.5倍（p=0.004）；基线CHOP-INTEND评分每增加1分，独坐概率增加1.1倍。ENDEAR/SHINE研究事后分析表明，1型SMA首次给药年龄越小、年龄-体重百分位数越高、基线运动功能越好 (CHOP INTEND)，则预后越好[14]。以上研究结果突出了基线运动功能、生长指标等在预测方面的价值，同时强调了对于SMA，越早开始治疗，获益越大。
起始治疗年龄。多个中心在扩大准入计划（EAP）中公布了不同年龄组SMA 1型患者使用诺西那生治疗的经验，并得出了相似结果，即起始治疗年龄是决定运动功能改善的重要因素[15]。在匈牙利真实世界研究[16]和一项国际多中心研究[17]中，也同样发现2型SMA患者起始治疗年龄与运动功能改善程度具有相关性。一项纳入31篇研究的系统性综述[18]表明，DMT治疗前SMA病程时长可高效预测预后，起始治疗年龄也是预后影响因素之一。这共同强调了SMA需尽早开始治疗，尤其对于6-15岁易患脊柱侧弯等并发症的患者。
除治疗外，影响SMA预后的因素还包括SMN2拷贝数，基线运动，疾病发病年龄和严重程度，以及支持性治疗等[18]。一项纳入55例SMA患者的回顾性观察性研究表明，与仅接受诺西那生治疗相比，使用诺西那生结合康复治疗，可以产生更好的运动结果，包括姿势纠正、僵硬减轻、活动范围扩大和肌肉增强[19]。
图2.探索SMA疗效预后因素的一项系统性综述[18]
患者基线和临床特征可能影响治疗结局，并可能用于预测对特定治疗的应答。确定 SMA 疾病修正治疗应答的可靠预测因素对于优化患者管理和支持个体化护理至关重要[12]。
近年来，利用生物标志物预测诺西那生治疗效果成为SMA领域研究的热点。非SMN相关标志物如血浆磷酸化神经丝重链（pNF-H）、血肌酸激酶（CK）和肌酐（Cr）、蛋白质组学、肌肉特异性miRNA（myomiRs）等或可预测诺西那生治疗反应。神经丝蛋白（NF）被认为是以轴突损伤和退变为特征疾病的潜在生物标志物[20]。研究发现，较低的基线血浆pNF-H与更大的运动功能（CHOP INTEND和HINE-2）改善相关[21]。在3项诺西那生临床试验中，接受治疗的患者血浆pNF-H水平下降的幅度可预测运动功能应答，表明神经丝蛋白（NF）水平变化可作为SMA治疗应答的标志物[22]。在成人SMA治疗反应方面，一项纳入206例成人SMA患者的回顾性、多中心观察性研究[23]显示，在接受诺西那生治疗18个月的患者（2型68例、3型85例）中观察到运动功能的改善，同时伴有CK下降和Cr略微升高。表明血CK和Cr有可能是预测成人SMA诺西那生治疗反应的有价值的生物标志物。
国内SMA的治疗刚刚起步，随着药物治疗可及性的增加，越来越多患者将获得治疗，这些生物标志物的临床应用价值也将在国内SMA患者中进行评估[20]。
真实世界证据与RCT的一致性问题
作为传统临床试验的补充[24]，真实世界数据对治疗的影响愈发受到国际关注。在今年的欧洲神经病学大会（EAN）上，有学者指出，真实世界证据对于确定治疗有效性、长期用药安全性、生活质量改善，以及确定临床干预措施对治疗管理的影响等方面至关重要[25]。对于SMA而言，在反映整个年龄和严重程度的患者队列中，越来越需要SMA患者接受DMT治疗长期疗效和安全性的真实世界数据[26]。
作为全球及国内首个上市的SMA DMT药物，诺西那生在高证据等级的随机对照临床试验（RCT）中展现出了改变SMA病程的疗效，同时也在真实世界中积累了丰富的经验及数据，是目前真实世界研究证据最多DMT药物。其对于儿童及成人SMA运动功能、呼吸功能的改善，以及患者报告结局改善（PRO）等，体现了关键临床研究与真实世界一致性的证据。
例如，在1型SMA患者群体中进行诺西那生治疗的扩大准入计划（EAP）[27]，意大利、德国和法国EAP队列[28-30]的真实世界研究数据显示，经诺西那生治疗6个月可改善SMA1型患儿CHOP-INTEND和HINE-2评分，其疗效与ENDEAR[10]研究结果一致；包括中国香港和中国台湾的亚洲人群真实世界数据显示，诺西那生治疗可显著提高SMA 1型患儿CHOP-INTEND和HINE-2评分，并稳定或改善呼吸功能。
真实世界研究证据同样支持在晚发型（2/3型）SMA患者运动功能方面的有效性。一项纳入30篇真实世界研究的荟萃分析[31]表明，与未接受诺西那生治疗的患者相比，无论SMA患者分型和年龄如何，所有接受诺西那生治疗的SMA患者运动功能均得到了显著改善。此外，目前在成人患者中使用诺西那生的真实世界证据也在不断增加。尽管这些患者比临床试验中接受治疗的患者年龄大得多，并且有多年的病程，但诺西那生治疗仍能改善或稳定他们的运动功能。
图3.儿童Hammersmith运动功能评定量表（HFMSE）评分[31]
真实世界研究证据是随机对照研究在临床实践中的重要体现[24]。迄今为止，国内外关于诺西那生治疗SMA的真实世界研究数据不断增多，在一定程度上补充和反映了关键临床研究的治疗获益，同时也在积累与回答临床实践遇到的各种问题，指导更佳的临床应用[6]。
SMA治疗领域尚缺乏头对头比较研究，间接比较结论需谨慎看待
目前全球已有3种DMT药物获批治疗SMA，如果要科学严谨地比较临床上的不同治疗手段，需要设计严格的随机对照试验直接比较或称头对头比较的系统评价[32]，但目前尚缺乏此类研究证据。有学者提出，在缺乏头对头直接比较的情况下，采用间接比较方法（ITC）或可实现不同治疗措施疗效差异的比较[33]。但也有学者提出质疑：不同临床试验在纳入与排除标准等方面存在差异，间接比较方法得出的结论须谨慎解读。
近期有文章[34]通过系统文献回顾，采用匹配调整间接比较（MAIC）和模拟治疗比较（STC）法对诺西那生、利司扑兰及Onasemnogene abeparvovec治疗1-3型SMA的疗效和安全性进行了比较。从方法学角度来看，间接比较法尤其是非锚定MAIC法存在一定的局限性[35]，包括不能完全消除偏差、比较结果易受效应修正因子影响、结果存在潜在的偏见等问题。欧洲主流卫生技术评估（HTA）机构在对该研究进行评估时，大多也未采纳其MAIC分析结果，结论多认为“模型至少一个重要维度（如呼吸机支持）未纳入考虑”或“比较方法存在较大偏倚”[36-39]。
药物疗效的一致性从诺西那生多项关键临床研究与真实世界研究中得到体现，且证实诺西那生在不同亚型、不同年龄段、不同疾病阶段当中的作用，这对于SMA患者而言更具有切实意义。目前，全球已有超过11,000名婴儿、儿童和成人SMA患者接受了诺西那生治疗。
小结
SMA是一种严重的致残、致死性疾病。疾病修正治疗药物在国内的获批改变了SMA患者的生活质量，让国内SMA的治疗跨入了新的阶段。诺西那生的关键临床研究与一系列真实世界研究证据为实际临床应用提供了有力支持。期待未来能有更多针对中国SMA人群的研究数据公布，以指导国内医生的临床实践，改善SMA患者的生活质量，造福更多SMA患者和家庭！
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