公元219年，孙权派吕蒙偷袭荆州，擒杀关羽，吴蜀两国因此结仇。
怒起伐吴第二年，曹丕称帝，取代汉王朝，国号曹魏。接着，刘备听说汉献帝退位，以匡扶汉室为名，在益州称帝，史称汉昭烈皇帝，国号蜀汉。同时，刘备为了夺回荆州，为关羽报仇，亲率大军攻打东吴。
孙权听说刘备将来讨伐自己，派使者向刘备求和，刘备拒绝和解，执意出兵。吴南郡太守诸葛瑾也写信给刘备，劝刘备以天下大事为重，这也引起了刘备更大的反感。命张飞率兵万，从阆中到江州来，和刘备会师。因为张飞为人暴戾，虽然敬重君子，但对部下从不体恤，经常鞭打惩罚部下，张飞领兵出发前，被他的部下，张达和范强阴谋杀害，并带着张飞的首级投奔孙权。
刘备听说张飞死了，杀死张飞的人又投奔孙权，更加恼火，命将军吴班和冯习等人，率领三万兵马，夺取峡口，攻入吴国境内。又派侍中马良到武陵，争取到当地部族首领沙摩柯，出兵两万，前来助战。
孙权在面临蜀军的大举侵犯，决定奋起迎战。任命陆逊为大都督，统领朱然和潘璋、韩当以及孙桓等将领，共计五万人马赶往前线，抗击蜀军；同时又向曹丕称臣示好，避免两线作战。
陆逊上任后，通过对双方兵力、士气以及地形等诸多条件的仔细分析，指出刘备蜀军现在兵锋正强，锐气正盛，求胜心切，应该暂时避开蜀军的锋芒，再伺机破敌，果断地战略后撤，一直后撤到夷道一带。由退转防，抵挡蜀军继续进兵。并集中兵力，准备决战。就这样，吴军完全退出了高山峻岭地带，把兵力难以展开的数百里的山林，留给了刘备的蜀军。
刘备方面，命吴班的水军进入夷陵地区，屯兵在长江两岸，准备水陆并进，夹击陆逊。刘备则亲率主力进入夷道的山林地区，建立大本营。而此时，蜀军已经深入吴国境内三百公里，由于东进的先头部队受到吴军抵抗，进军的势头停顿了下来。蜀军后方的部队，不得不在巫峡到夷陵一带数百里的山林之间，安营扎寨，连营三百里。
为了能引出陆逊迎战，刘备分出兵力，派大将张南围攻驻守在夷道的孙桓。孙桓是孙权的侄子，但陆逊知道刘备是在诱敌，并且孙桓统兵有方，夷道城坚粮足，并没有分兵援助夷道的孙桓，避免过早地消耗兵力，让刘备有机可乘。
相持不下公元222年，从正月到六月，两军相持不战。尽管刘备派将领在陆逊阵前百般辱骂挑衅，陆逊就是坚守不出，并命令部下要沉住气，对刘备的挑衅不要理会。陆逊的坚守不战，破坏了刘备速战速决的战略意图。蜀军将士逐渐斗志涣散松懈，失去了作战的主动优势地位。
而此时正值酷暑时节，天气炎热，蜀军将士苦不堪言。刘备只好命水军把船只靠岸，把军营设立在深山密林里，让士兵们避暑休整，准备秋后再发动进攻。由于蜀军是在三百里的崎岖山道上安营扎寨，后勤补给上非常困难，再加上刘备百里连营，兵力分散，这为陆逊实施战略反击提供了有利条件。
陆逊看到蜀军士气沮丧，放弃了水陆并进，认为反攻的时机已经成熟。于是上书吴王孙权说：交战之初，顾虑的是蜀军水陆并进，夹击吴军。现在蜀军舍弃船只，在深山里避暑休整，连营百里，从部署上来看，不会再有什么变化。击破蜀军的时机已经成熟，请求出战。孙权当即批准了陆逊由防转攻的作战计划。
陆逊观察蜀军的连营情况，而当时正是炎夏季节，气候闷热，蜀军的营寨都是木栅所筑，周围又全是树林茅草，一旦起火，就会烧成一片，于是决定采取火攻。陆逊的吴军倾巢而出，并命令吴军士卒都拿着一把茅草，乘夜突袭蜀军营寨，顺风放火。顿间火势凶猛，蜀军大乱。陆逊主力发起反攻，蜀军被迫西退。
吴将朱然率领五千人马突破蜀军的先锋部队，一直打到蜀军的后方，和韩当合力，把蜀军围在涿乡，切断蜀军的退路。潘璋率军猛攻蜀军的冯习部队，蜀军大败。诸葛瑾等人配合陆逊的主力在夷陵一带向蜀军发起总攻。驻守在夷道的孙桓也主动出击，投入战斗。吴军进展非常顺利，很快就攻破蜀军营寨四十多所，并用水军截断了蜀军长江两岸的联系。
蜀军将领张南和冯习以及土著部族首领沙摩柯在战斗中阵亡，部下士族向吴军投降。蜀军其他战线也全部崩溃，刘备领军逃往夷陵西北的马鞍山，命蜀军环山据险自卫。陆逊集中兵力，四面围攻，又歼灭蜀军近万人。至此，蜀军几乎全军覆没，军用物资也都丧失殆尽。
刘备乘夜突围逃入白帝城，为刘备断后护驾的将领通通战死，战况惨烈。刘备败退后，守在北边的黄权向曹魏投降。马良往西北撤退时被吴军截击战死。只有向宠的军队完整地从夷陵回到蜀地。
刘备逃到白帝城后，吴军准备乘胜追击，扩大战果。此时刘备收拢的散兵以及赵云的救援部队赶到，白帝城有接近两万的守军，陆逊知道已经失去攻克白帝城的最佳时机。再加上曹魏方面有可能会乘虚而入、袭击后方，于是停止追击蜀军，主动撤兵。
夷陵之战，以陆逊率领的吴军大获全胜，刘备的蜀军几乎全军覆没为结果，宣告结束。而刚刚称帝建国的刘备，随着关羽和张飞的相继离世，自己又在夷陵大败，在第二年的四月，含恨而终。
总结夷陵之战的胜败原因，刘备之所以战败，首先在出兵方面，打着为关羽报仇的旗号，以怒兴师，带着刚刚组建好的蜀汉军队，虽然士气高昂，但恃强冒进，所谓兵众将强为骄兵，骄兵必败，犯了兵家的大忌。其次，在战术指挥方面，不观察地势情况，在长达三百里的战线上连营，兵力分散严重，主力部队又驻扎在崎岖的山道深林之中，面对吴军的顽强抵抗，没有做任何战术调整，掉入了陆逊设计好的陷阱里，逐渐由主动变为被动，由水陆并进变成了屯兵山林，也就导致了惨败的结果。
而陆逊方面，能够正确地分析军情，大胆后退，诱敌深入，集中优势兵力，等待时机，后发制人，在总攻时又利用天时地利，巧用火攻，一举击败了来势汹汹的蜀汉大军，创造了由守转攻的成功战例，体现了陆逊高超的指挥艺术和军事才能，不愧为一代杰出的军事统帅。
夷陵之战让吴蜀双方消耗严重，蜀汉方面更是元气大伤，新建的蜀汉政权受到沉重的打击，不仅损失大量士兵与物资，多名将领阵亡以及隔年君主刘备的逝世，更让这个建立在他名望之上的国家摇摇欲坠，刘备白帝城托孤，而丞相诸葛亮花了5年的时间，才重建军队，让国力提升到可以对外出兵的地步。
这场战役之后的四十年的时间里，三国互相之间的疆域基本保持不变，吴蜀重修于好的联盟再也没有发生动摇，三国局势出现稳定的对峙，夷陵之战也因此被认为是前后三国的分界点之一。
孙刘之间的夷陵之战和袁曹之间的官渡之战以及孙刘抗曹的赤壁之战，并称为三国三大战役。
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