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导读
近几十年来，益生菌在促进肠道健康方面的应用空前增长，并开始作为生物治疗来缓解与发育不良相关的某些临床疾病。虽然许多研究证实了其应用潜力，但市场上对大量部分特征化的益生菌的推断似乎有失偏颇。尤其是，处于新生儿期和/或具有特殊临床条件的个体，包括恶性肿瘤、肠道渗漏、糖尿病和器官移植后恢复期，可能无法从益生菌获益。
由于这些弱势群体的免疫力较弱，一些益生菌可能利用这一优势，进一步恶化病情，变成机会致病的病原体，导致危及生命的肺炎、心内膜炎和脓毒症。此外，益生菌的滥用可能会导致质粒介导的抗生素耐药性转移到肠道感染性病原体的风险。
在这篇综述中，我们讨论了益生菌在某些高危人群中治疗中的安全性。
图1说明了高危人群服用益生菌的固有风险。
图1 高危人群中与临床益生菌应用相关的潜在风险及其后果示意图
（A）破坏肠道完整性的益生菌易位：在渗漏、发炎的肠道中，益生菌（酿酒酵母、乳酸杆菌、双歧杆菌）可能穿过肠黏膜进入血流或重要器官，导致全身或局部感染；（B）益生菌的毒力因子和有害代谢产物可能分别导致机会性感染和代谢紊乱；（C）将抗生素抗性基因从益生菌水平转移到致病性肠道细菌，反之亦然，可能导致耐药病原体的发展；（D）通过诱导细胞因子产生的过度免疫反应可能导致自身免疫疾病或炎症。
1.益生菌引起的感染细菌易位通常是指由于肠道屏障受损、免疫抑制或肠道发育不全，活的本地细菌从胃肠道转移到肠外部位（血流）。在中风、肝硬化和外伤等一系列疾病后，发生细菌易位。据推测，益生菌菌株的肠黏膜粘附能力或黏膜溶解活性可能在其易位中起作用。益生菌易位可能导致一些临床感染，包括全身和局部感染。
与特定益生菌相关的感染包括脓毒症、心内膜炎、局部感染和通过菌血症（血液中的细菌）或真菌血症（血液中的真菌）的机会性感染。
➤ 脓毒症
脓毒症是一种临床综合征，其特征是在病原性感染（如菌血症或真菌血症）后出现系统性炎症和循环功能障碍。它是危重病患者和早产儿发病率和死亡率的最常见原因之一。由于肠道发育不良、免疫力低下、手术和使用侵入性器械、使用广谱抗生素和其他药物、可能的细菌易位、营养缺乏和医院感染等多种因素，这些人群确实极易发生细菌和真菌脓毒症。
越来越多的证据支持益生菌在危重病人和新生儿中的有益作用。但在极少数情况下，摄入活性微生物（益生菌）可能会增加脓毒症的风险，已有研究证明了这一点，应提高此类人群常规益生菌使用的安全性。
➤ 感染性心内膜炎
关于益生菌的不良临床影响，另一个注意的风险是感染性心内膜炎（IE）。IE是一种心内膜炎，可导致危及生命的心源性疾病、心律失常和败血性休克。乳酸杆菌感染引起的心内膜炎比较罕见，但平均死亡率高达30%，这在临床中是相当严重的。
高死亡率归因于乳酸杆菌的潜在致病性，包括影响人类血小板聚集的能力，与纤维连接蛋白、纤维蛋白原、I型和V型胶原等血液成分形成复合物，以及糖化酶和蛋白酶的大量产生。据报道，几种乳酸杆菌可引起IE，如鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、詹森乳杆菌、植物乳杆菌和副干酪乳杆菌。
➤ 局部感染
除血流感染外，在临床应用某些益生菌制剂后，也有少数局部感染的病例报告，包括肝脓肿（腹内脓肿）和肺部感染（乳酸杆菌肺炎）。除一例65岁糖尿病患者诊断出副干酪乳杆菌外，大多数益生菌相关的肝脓肿并未通过菌株鉴定得到证实。目前，仅报告了一例乳酸杆菌介导的肺炎。该报告推测免疫功能受损（尤其是艾滋病）是乳酸杆菌肺炎的主要危险因素。
➤ 机会性感染
机会性病原体是指以免疫力减弱/受损的方式感染宿主的病原体。安全益生菌和潜在致病菌属之间的明显区别越发模糊。从婴儿粪便中分离出的丁酸梭菌DKU-01菌株的比较基因组研究显示，与双歧杆菌和链球菌属在低聚果糖（FOS）利用方面具有相当大的代谢相似性。
➤ 缺血
缺血是指组织或器官供血不足，是急性胰腺炎的一种特殊病因。据推测，益生菌引起肠道缺血的机制是，每天摄入100亿益生菌后，局部供氧需求增加，由于小肠壁细菌负荷增加，导致过度局部炎症，这可能会加重严重血流量减少。
2.代谢紊乱尽管FDA指出益生菌识“一般认为安全”（GRAS）的，但很少有系统的报告表明，在某些临床条件下，易受伤害个体使用益生菌的安全性。
例如，代谢紊乱对胃肠道（GIT）的影响是临床益生菌干预的另一个关注点。任何代谢途径的扰动或重构都可能导致肥胖、2型糖尿病或其他代谢综合征。
一些益生菌菌株，如布氏乳杆菌、Helveticus乳杆菌、Hilgardii乳杆菌和嗜热链球菌可在乳制品中产生组胺。过量的组胺可以通过胃肠道内壁吸收至血液中，导致过敏反应。
3.过敏反应特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，伴有复发性瘙痒性湿疹，涉及过敏和免疫异常。既往报道称益生菌可用于预防和治疗儿童和成人AD，但暂无支持益生菌对婴儿（<1岁）有益作用的经验证据。在其他一些研究中，这种治疗与许多不良反应有关，包括过敏性鼻炎，哮喘加重风险增加，特应性敏化风险增加，喘息性支气管炎加重。
4.免疫影响益生菌对人体免疫功能的影响仍然存在争议。其可能的作用机制为增强自然杀伤活性、T细胞功能和细胞因子产生。细胞因子的产生，可能会导致免疫功能异常，引发自身免疫现象或某些炎症。但这种风险纯粹是理论上的，暂无人类相关的任何报告。
5.水平转移耐药性一种反对长期摄入益生菌的论点为：抗生素选择压力的风险。大多数用作益生菌的乳酸杆菌、乳球菌和双歧杆菌菌株通常是良性的，没有任何致病风险，但是一些不利的例外，如将耐药基因水平转移到共用肠道微生物群的机会性病原体，可能具有严重的临床意义。
不受限制地食用非特异性益生菌作为保健补充剂，再加上使用广谱抗生素，对肠道微生物群施加选择性压力，可能产生多重耐药细菌或真菌，加剧肠道共生体和病原体之间的水平基因转移（HGT）事件。
在一定条件下，耐药性益生菌可直接或间接地将耐药基因（ABR）转移到共同肠道环境中的共生菌群中。虽然支持益生菌菌株安全性的研究远远超过了其风险的研究，但显然不能反映整体情况。
医脉通编译自：Probiotic supplements might not be universally-effective and safe: A review.Biomedicine & pharmacotherapy, 2018,111,537-547.
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