渐进性四肢无力，你能想到什么病？快来看看吧~
作者：王璐璐。
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病例简介
主诉：患者男，25岁，以“渐进性四肢无力2月余”为主诉入院。
现病史：入院前2个月，患者无明显诱因开始出现四肢无力，伴运动性疲劳，表现为快步行走、登梯、蹲立、抬颈费力，行走百余米或登一层楼即全身疲劳酸软，双小腿疼痛，程度不剧烈，无肌肉僵硬、肌跳，无晨轻暮重，时有咀嚼硬物无力，无吞咽困难，无心悸、气促，症状持续缓慢加重，影响日常生活及工作，曾就诊某三甲医院查：肌酸激酶758U/L，甲状腺功能正常，肌电图提示肌源性损害，重频试验阴性，胸部CT平扫：①双肺部无异常，②脂肪肝、脾肿大，心脏彩超：二尖瓣前后叶对合点错位伴轻度反流，三尖瓣轻度反流，未予明确诊断及治疗。自发病以来，精神睡眠尚好，食欲欠佳，体重下降约5kg。
既往史及个人史：自幼较不喜欢运动，上学时体育成绩较差，平素容易腹胀及恶心，无慢性腹痛腹泻。
家族史：父母亲及2个同胞无类似病史。
体格检查：P88次/分，R19次/分，BP120/80mmHg，神志清楚，消瘦外观，心、肺、腹未见明显异常。
神经系统查体：
• 对答清晰切题，记忆力、理解力、定向力、计算力好，双眼屈光不正，双侧咀嚼肌力稍弱，余脑神经未见明显异常；
• 四肢肌张力正常，双侧脊旁肌轻度萎缩，肌力检查：颈屈肌3-级，颈伸肌4-级，双侧三角肌3 级，肱二头肌4 级，肱三头肌力4 级，髂腰肌3 级，股四头肌5级，四肢远端肌力5级；双下肢近端肌肉轻度压痛；
• 腱反射对称性迟钝，病理反射未引出，行走步态及共济运动正常；浅、深感觉正常；脑膜刺激征阴性。
入院诊断：①四肢无力待查：多发性肌炎？②脂肪肝；③脾肿大；④二尖瓣前后叶对合点错位伴轻度反流，三尖瓣轻度反流。
入院后辅助检查：
• 常规生化复查示CK-MB349U/L↑，LDH157U/L↑；
• ANA，ANCA正常，C反应蛋白、血沉正常，静息血乳酸3.68mmol/L↑。
• 常规脑电图：无明显异常。
• 肌肉（左肱二头肌）病理学及电镜诊断：脂质沉积性肌病。
• 血浆多种酰基肉碱水平检测：多种酰基辅酶A脱氢缺陷症（MADD）。
• 肌肉免疫印迹分析：患者肌肉组织中电子传递黄素蛋白脱氢酶（ETFDH）蛋白低表达。
• 分子诊断：患者ETFDH基因存在C[250G>A] [250G>A]的突变。
最终诊断：脂质沉积性肌病（LSM）；晚发型多种酰基辅酶A脱氢缺陷症（MADD III型）。
定位及定性诊断
定位诊断
患者有渐进性四肢近端肌无力，伴脊旁肌轻度萎缩，肌酶学轻度升高，肌电图提示肌源性损害，可定位于骨骼肌系统病变。
定性诊断
患者为亚急性病程，肌肉活检病理学检查可以确诊，故可定性为LSM。
LSM的典型临床表现
LSM一般为慢性或亚急性病程，可因感染、低温、疲劳、高脂饮食等因素诱发加重，突出临床表现为运动不耐受，常步行百米或登一层楼即感肢体酸软，可以伴有肌痛、肌萎缩等。
LSM的鉴别诊断
①其他遗传代谢性肌病：如糖原贮积症II型（青少年型Pompe病）、线粒体肌病等，多可以表现为近端型肌病，伴有运动不耐受，常多系统累及，但Pompe病常有呼吸肌选择性受累，可伴轻度心肌受累和脑血管病表现，线粒体病常伴生长发育障碍及脑病表现，生化/酶学和肌肉病理学有助于鉴别。
②特发性炎症性肌病：多发性肌炎多为急性/亚急性起病，渐进性发展，对称性肢带肌和颈屈肌无力，伴或不伴吞咽/呼吸肌受累，有新近的易疲劳和运动耐力下降，两者临床表现有诸多相似之处，容易误诊，但肌炎通常肌痛更明显，伴全身炎症反应，肌酸激酶（CK）可升高10倍以上，确诊主要依据病理上见炎症细胞（T细胞）包绕和浸润至非坏死肌内膜，MHC-I分子高表达。
③肌营养不良症：如肢带型肌营养不良，但多为慢性持续进展性病程，伴有明显肌萎缩，肌酸激酶显著升高，肌肉病理学、相关生化及基因检测即可鉴别。
④重症肌无力：症状出现晨轻暮重及波动性为突出特点，常伴眼睑下垂，肌电图重频试验阳性，故不支持。
LSM的发病机制
骨骼肌作为高效的能量转换器，活动主要来源于线粒体内游离脂肪酸β氧化供能，需要多种酶类协同作用。
首先，脂肪酸在脂肪酸转运酶的运载下进人细胞内，在线粒体及内质网外膜的脂酰辅酶A合成酶作用下成为活化的脂酰辅酶A（CoA）。长链CoA在线粒体外膜内侧面的肉毒碱棕榈酰转移酶I（CPT I）催化下与肉毒碱结合成为脂酰肉毒碱，并由脂酰肉毒碱转位酶运输通过线粒体膜。脂酰肉毒碱在线粒体内膜内侧面的肉毒碱棕榈酰转移酶II（CPT II）的催化下与肉毒碱分离，重新形成CoA进行β氧化。脂肪酸β氧化由脱氢、加水、再脱氢及硫解4个步骤组成，首先，脱氢产生的氢离子经电子传递链黄素蛋白及其脱氢酶转递给黄素腺嘌呤二核苷酸，然后脱氢产生的氢离子由尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸接受，一起进入呼吸链产能。长链脂肪酸β氧化过程中任何环节出现问题均可导致脂肪酸氧化代谢障碍，脂质在肌纤维内沉积而引起LSM。
LSM的主要生化分型
LSM的主要生化类型包括：原发性肉毒碱缺乏症（PCD）、MADD、中性脂质贮积病伴鱼鳞病（NLSDI），多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）以及中性脂质贮积病伴肌病（NLSDM），均是多系统受累的疾病。
MADD的分型及诊治策略
MADD为常染色体隐性遗传病，由ETFA/B和ETFDH基因突变导致，在临床上分为3个亚型：I型与II型为早发型/严重型，新生儿期或婴儿期起病，预后不良；III型为晚发型/温和型，青少年或成年起病，通常表现为进展性/波动性近端型肌病和运动不耐受，可伴发作性消化道症状、低血糖或代谢性酸中毒，脂肪肝和脑病。相当一部分患者对核黄素（维生素B2）治疗预后良好，称为核黄素反应型（RR-MADD）。
MADD诊治策略对于临床疑似的患者，除了常规的病理学检查，要进行必要的生化分析。出现特征性的血、尿有机酸（戊二酸等）水平异常升高，血脂酰肉碱谱分析提示中、长链脂酰肉碱水平升高，可以诊断。同时关注基因检测，根据地区来源检测ETFDH基因热点突变，采用PCR-RFLP分析结合测序技术，可快速准确且无创地检出突变热点，从而降低漏诊率，尤其对RR-MADD的早期诊断并进行药物干预具有重要意义。急性期给予大剂量维生素B2（30mgtid），症状缓解期给予小剂量维持（5~10mg/d）。
参考文献：
1.曾艳平，柳胤，解燕春等.脂质沉积性肌病的临床和病理特点分析[J].卒中与神经疾病杂志.2018,25(06).
2.田冉,蔡少鹏.脂质沉积性肌病18例临床分析[J].中风与神经疾病杂志.2018,35(03).
3.Mereis M,Wanders RJ,Schoonen Maryke.Disorders of flavin adenine dinucleotide metabolism: MADD and related deficiencies[J].Int J Biochem Cell Biol.2021,132:105899.
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