2022年3月Journal of Hepatology在线发表了欧洲肝病学会制定的《血色病临床实践指南》。现将其推荐意见译出，以期对我国临床医生有所帮助。本指南中使用的证据等级，是依据牛津循证医学中心分级（OCEBM）证据水平进行分级。
一、关键背景信息
1. 定义：血色病是一种遗传性疾病，其特征是在缺乏贫血症状和/或网织红细胞增多情况下，转铁蛋白饱和度升高，进行性铁超载并主要影响肝脏。在疾病早期，肝铁沉积主要影响汇管区周围肝细胞，而不影响库普弗细胞。通常不存在脾脏铁超载。
2. 发病机制：血色病的发病机制是由于调节铁调素合成和功能的基因发生致病变异，铁调素合成缺乏或功能受损，这使肠道铁吸收增加，并促进巨噬细胞释放铁，导致循环铁池扩大，表现为转铁蛋白饱和度增加，最终使体内铁不断积累，主要影响肝脏。
3. 遗传学：遗传性血色病基因（HFE）p.Cys282Tyr纯合变异是迄今为止欧洲血色病患者最常见的基因变异。在非欧洲血统的个体中，或非HFE p.Cys282Tyr纯合变异的欧洲血统个体中，血色病是由HFE或非HFE基因中的罕见变异引起的。
说明：晚期肝硬化、转铁蛋白降低、急性肝功能衰竭、急性肝损伤患者的转铁蛋白饱和度也可能增加。尽管铁调素与血色病的发病相关，但其测量对于诊断并不是必需的。转铁蛋白饱和度持续增加是铁调素缺乏的充分特异性标志物。
二、哪些人群应该进行血色病筛查？
1. 有血色病的临床表现，转铁蛋白饱和度升高和血清铁蛋白升高，或其他原因不明的转铁蛋白饱和度持续升高的患者，应在获得基因检测知情同意后进行血色病相关基因检测（LoE 2，强烈推荐，强烈共识）。
2. 肝活检或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示肝铁含量明显升高的患者应进行血色病的临床评估和生化检测（血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度）（LoE 2，强烈推荐，强烈共识）。
3. 有血色病家族史的成年直系亲属，应在获得基因检测知情同意后进行血色病相关基因检测（LoE 4，强烈推荐，强烈共识）。
三、疑似血色病患者应做哪些铁相关检测？
1. 确诊血色病的第一步是评估血清铁参数，包括转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白（LoE 3，强烈推荐，强烈共识）。
2. 血清铁浓度、转铁蛋白、总铁结合力有助于鉴别诊断（LoE 4，弱推荐，共识）。
3. 不推荐检测铁调素（LoE 5，强烈推荐，强烈共识）。
四、哪些人应该检测HFE p.C282Y变异？
1. 建议所有存在铁超载生化证据的欧洲血统人群，无论是否有血色病的临床症状和体征均应检测是否存在HFE p.C282Y变异。铁超载生化证据是指女性转铁蛋白饱和度>45%和血清铁蛋白>200 μg/L，男性转铁蛋白饱和度>50%和铁蛋白> 300 μg/L，或其他原因不明的转铁蛋白饱和度持续升高（LoE 2，强烈推荐，强烈共识）。
2. HFE p.C282Y纯合变异的血色病患者的成年直系亲属（>18岁），应检测是否存在HFE p.C282Y变异（LoE 4，强烈推荐，强烈共识）。
五、血色病患者是否应该检测HFE p.H63D变异？
1. 在特殊的临床情况下可以进行HFE p.H63D的基因变异检测。HFE p.H63D与p.C282Y变异同时存在，或者存在其他后天获得的风险因素时，铁超载的风险会增加（Loe 5，弱推荐，非共识）。
说明：通常不建议依据HFE p.H63D基因变异指导治疗，HFE p.H63D基因变异的检测价值存在争议（非共识）。
六、HFE p.C282Y/p.H63D复合杂合变异或HFE p.H63D纯合变异患者该如何管理？
1. 对于HFE p.C282Y/p.H63D 复合杂合变异或HFE p.H63D纯合变异患者，应依据临床表现和是否存在其他风险因素来管理，而非仅依据基因型（LoE 5，强烈推荐，强烈共识）。
2. 对于HFE p.C282Y/p.H63D 复合杂合变异或HFE p.H63D纯合变异并存在铁超载证据的患者，应调查其他原因所导致的铁超载（LoE 4，强烈推荐，共识）。
3. 对于HFE p.C282Y/p.H63D 复合杂合变异或HFE p.H63D纯合变异的患者，如果通过 MRI或肝活检确认存在铁超载证据，可以进行放血治疗。治疗决策需要个体化临床评估（LoE 5，弱推荐，强烈共识）。
七、哪些人应该进行非侵入性检查量化铁超载？
1. 对于不明原因的高铁蛋白血症，血生化铁超载（转铁蛋白饱和度和铁蛋白升高）、或肝铁染色阳性的患者，应进行MRI检查定量肝铁浓度并评估肝外器官受累（LoE 4，强烈推荐，强烈共识）。
2. 对于有心脏病体征的血色病患者，以及青少年血色病患者，应进行心脏MRI检查（LoE 5，强烈推荐，强烈共识）。
说明：MRI有助于铁的无创定量检测，也可用来评估铁超载疑似或确诊患者的肝脏、脾脏、胰腺、心脏和大脑中铁的分布情况。在疑似无铜蓝蛋白血症的患者中，脑部MRI也可以提供重要的附加信息（强烈共识）。
八、血色病患者何时需要进行肝活检？
1. 肝活检旨在评估患者是否存在肝硬化。因此，对于明确诊断为肝硬化的患者，不推荐肝活检（LoE 5，弱推荐，共识）。
2. 血清铁蛋白高于1 000 μg/L或肝酶升高的患者，可以进行肝活检以评估肝纤维化程度（LoE 4，强烈推荐，强烈共识）。
3. 肝活检不推荐用于诊断肝脏铁超载（LoE 5，弱推荐，共识）。
九、何时及怎样评估肝纤维化的程度？
1. 所有血色病患者在确诊后均应通过无创检查评估是否存在肝纤维化，以指导恰当治疗和随访（LOE 4，强烈推荐，强烈共识）。
2. 如果瞬时弹性成像检查肝硬度≤6.4 kPa，可以排除晚期肝纤维化（LOE 4，弱推荐，共识）。
说明：FIB-4指数是一种基于血清学指标的无创预测模型，在评估慢性肝病患者纤维化分期中得到了充分验证，但用于评估血色病患者的肝纤维化程度的证据有限（强烈共识）。铁蛋白<1 000 μg/L、转氨酶正常且无肝肿大的患者，晚期肝纤维化的风险非常低（共识）。
十、应该评估哪些肝外表现？
1. 临床医生应评估血色病患者的肝外表现，包括骨骼（关节疼痛、关节炎、骨质疏松、骨折）和内分泌症病（如糖尿病等）表现，以及生殖或性功能障碍（勃起功能障碍、性欲减退或闭经）（LOE 3，强烈推荐，强烈共识）。
2. 严重铁超载的患者应该行心电图和超声心动图检查，以评估是否存在心律失常和心功能不全（LOE 4，强烈推荐，强烈共识）。
3. 有严重心脏病（心律失常和/或心功能不全）症状或体征的血色病患者，应在不延误治疗的情况下进行心脏MRI检查定量心脏铁含量（LOE 4，强烈推荐，强烈共识）。
4. 青少年血色病患者应评估心脏受累情况，包括进行心脏MRI检查测定心肌铁含量（LOE 4，强烈推荐，强烈共识）。
注：HFE：遗传性血色病基因；TIBC：总铁结合能力；MRI:磁共振成像；在临床怀疑血色病以及转铁蛋白饱和度和铁蛋白升高的非欧洲血统患者中，HFE p.Cys282Tyr变异的可能性非常低。因此，在非欧洲血统的个体中，可以考虑对HFE基因和非HFE基因进行测序；非HFE基因测序包括HFE、HJV、TFR2、CP和SLC40A1
图1 高铁蛋白血症和疑似血色病患者的诊断流程
十一、哪些患者应进行肝细胞癌筛查？频率如何？
1. 血色病肝硬化患者（肝组织活检METAVIR F4；Ishak评分系统6期或肝脏弹性成像诊断为肝硬化），无论是否已经铁祛除治疗，均应每6个月进行1次肝细胞癌筛查（LOE 4，强烈推荐，强烈共识）。
2. 建议对血色病晚期肝纤维化（肝组织活检METAVIR F3；Ishak评分系统4～5期）的患者，无论是否已经铁祛除治疗，均应每6个月进行1次肝细胞癌筛查（LOE 4，弱推荐，共识）。
3. 血色病晚期纤维化或肝硬化患者在经过治疗后纤维化改善至F2期或更低级别时，也应该继续进行肝细胞癌筛查，监测间隔可以个体化调整（LOE 4，强烈推荐，强烈共识）。
4. 肝细胞癌的筛查应由有经验的医师进行，每6个月进行1次腹部超声检查（LOE 5，强烈推荐，共识）。
5. 如果腹部超声评估结果不理想，可以通过MRI或计算机断层扫描进行肝细胞癌筛查（LOE 5，强烈推荐，共识）。
6. 基于影像学的HCC监测可与血清甲胎蛋白联合进行，每6个月检测1次（LOE 5，弱推荐，共识）。
说明：存在饮酒、2型糖尿病和病毒性肝炎等其他肝癌危险因素时，治疗前为晚期肝纤维化的血色病患者的肝细胞癌风险也会增加，但仍无经过验证的HCC风险评分来用于指导血色素患者的个体化监测（共识）。
注：ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；ULN：正常值上限
图2 血色病患者纤维化分期的建议
十二、什么时候应该进行血色病罕见基因变异检测？
1. 有血色病临床表现（肝脏疾病、闭经、性腺功能减退、心肌病）和生化证据的年轻患者，应进行血色病罕见基因变异检测（LOE 4，强烈推荐，强烈共识）。
2. 有明显的、无法解释的铁超载的患者，应推荐至铁代谢障碍专科医师进行评估（LOE 5，强烈推荐，强烈共识）。
3. 血色病罕见基因变异患者的成年直系亲属应进行罕见基因变异检测，尤其是患者的兄弟姐妹，因为他们罹患血色病的风险最高（LOE 5，强烈推荐，强烈共识）。
十三、妊娠
1. 血色病患者计划怀孕时，应避免铁缺乏（LOE 4，强烈推荐，强烈共识）。
2. 没有晚期肝病的、轻度到中度铁超载的孕妇，静脉放血治疗可以个体化，大多数患者在妊娠期间可以暂停静脉放血（Loe 5，弱推荐，非共识）。
说明：妊娠前及妊娠中血色病患者的治疗方案，部分取决于肝脏疾病分期和疾病的肝外表现（共识）。
十四、血色病患者的一线治疗是什么？
1. 血色病患者和有铁超载证据的患者应接受祛铁治疗（LOE 2，强烈推荐，强烈共识）。
说明：祛铁治疗的一线方法是放血治疗。单采红细胞是放血治疗的一种替代方法，在诱导期显示经济有效。因为需要的干预较少，如有条件可以成为一种选择。个体化的单采红细胞可以成为一些患者的首选治疗方法（共识）。
图3 血色病的治疗流程
十五、什么时候应该考虑二线治疗？
1. 不能进行静脉放血治疗的患者，可以在仔细权衡利弊后进行铁离子螯合治疗（LOE 4，弱推荐，共识）。
说明：血色病治疗二线选择的多数证据来源于口服药地拉罗司（DFX），该药可以有效清除铁，但证据较弱，DFX不应用于晚期肝病患者。DFX可能导致胃肠道不良反应和肾功能损害，目前未被欧洲药品管理局批准用于治疗血色病（非共识）。
十六、治疗目标是什么？
1. 放血治疗包括诱导期和维持期。在诱导期，应该每周（或每2周）进行1次静脉放血，直到蓄积铁被祛除。诱导期中铁祛除的目标是血清铁蛋白50 μg/L，但不宜过低以避免铁缺乏（LOE 4，强烈推荐，强烈共识）。
2. 在维持期，血清铁蛋白根据情况可维持在50～100 μg/L的范围内（LOE 4，弱推荐，非共识）
十七、血色病的饮食建议是什么？
1. 饮食调整不能取代祛铁治疗（LOE 5，强烈推荐，强烈共识）。
2. 应避免补铁。应尽可能避免摄入高铁含量的食物（Loe 5，强烈推荐，共识）。
3. 应该避免补充维生素C，特别是在铁祛除之前（LOE 4，弱推荐，共识）。
4. 应该限制摄入红肉（Loe 4，弱推荐，非共识）。
5. 在祛铁治疗阶段，应该限制酒精摄入。铁负荷过高和/或肝脏异常的患者，应该尽量避免或极少量饮酒。肝硬化患者应该戒酒（LOE 4，弱推荐，共识）。
说明：果汁和水果，尤其是柑橘类水果，最好适量食用，不要与其他食物混合食用（共识）。
酒精是一种致癌物质，会增加患者发生包括肝癌在内的一些肿瘤的风险（非共识）。
血色病和铁超载患者，直接处理和食用生的或未煮熟的贝类、伤口暴露在海水中，可能与发生于某些特定地理区域的，由创伤弧菌、以及其他嗜铁性病原体引起的一种罕见的、严重全身细菌感染相关（强烈共识）。
本文来源：中华肝脏病杂志, 2022,30(9) : 934-938.
本文作者：汤珊 郑素军 段钟平
本文编辑：彭智
