翁建平近年来，临床上非病毒性肝炎的肝病患者快速持续增长非病毒性肝炎肝病存在脂代谢紊乱、糖代谢和乙醇代谢负荷增加等多重异常，其在致病因素、发病情况、诊断指标、防治措施等多个维度与病毒性肝炎明显不同，其致病因素主要是代谢因素故此，中国科学技术大学附属第一医院翁建平教授提出“代谢性肝病”的概念，认为脂肪肝更应聚焦代谢这个点，酒精或非酒精会模糊焦点，呼吁对其建立专门的诊疗团队或单元，并加强临床和相关基础研究工作据悉，国际脂肪肝专家小组近期也将提出相应命名，我来为大家科普一下关于代谢性相关性肝病?以下内容希望对你有帮助!
代谢性相关性肝病
翁建平
近年来，临床上非病毒性肝炎的肝病患者快速持续增长。非病毒性肝炎肝病存在脂代谢紊乱、糖代谢和乙醇代谢负荷增加等多重异常，其在致病因素、发病情况、诊断指标、防治措施等多个维度与病毒性肝炎明显不同，其致病因素主要是代谢因素。故此，中国科学技术大学附属第一医院翁建平教授提出“代谢性肝病”的概念，认为脂肪肝更应聚焦代谢这个点，酒精或非酒精会模糊焦点，呼吁对其建立专门的诊疗团队或单元，并加强临床和相关基础研究工作。据悉，国际脂肪肝专家小组近期也将提出相应命名。
近年来，由于疫苗接种的普及、抗病毒新药的不断涌现，病毒性肝炎已得到基本控制。我国一项纳入2006至2014年间医院感染病科11 720例肝病住院患者资料的回顾性分析显示，病毒性肝炎比例连续9年持续下降[1]。同期，因生活方式改变如饮食不当、酗酒、活动减少和静坐、工作压力等，肥胖和代谢综合征流行。目前，临床上非病毒性肝炎的肝病患者呈快速持续增长。值得重视的是，这一类型肝病与病毒性肝炎肝病两者在多个方面性质不同：（1）前者为非传染性疾病，后者是传染性疾病；（2）前者是慢性疾病，鲜有急性发病者，后者包括急性和慢性两种病程；（3）前者致病因素多且不明确，后者有明确致病因素。两种疾病临床上的诊断和治疗思路，也包括对疾病的管理路径截然不同，有必要加深认识以利防治。本文重点探讨与多种代谢因素相关的慢性非传染性肝病，也因为此类疾病其致病因素由代谢因素引起，故提出代谢性肝病的概念（图1），即由于各种代谢因素引起的肝脏病变。基于其发病机制不同，分为遗传性代谢性肝病和获得性代谢性肝病，后者又根据是否与乙醇（酒精）摄入相关分为酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfatty liver disease，NAFLD）。
图1 代谢性肝病的分类
遗传性代谢性肝病是一类在基因缺陷的基础上，由宿主因素与环境因素相互作用而导致代谢异常的疾病，常见病种包括遗传性血色病、肝豆状核变性（又称Wilson病）、良性复发性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、Gilben综合征、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征[2]。尽管每种疾病的发病率不高，但由于疾病谱广，总体受累人群并不少见[3]。近期我国大型综合医院感染科住院肝病患者病因近20年流行病学调查显示，住院患者中遗传性代谢性肝病占2.11%，以肝豆状核变性最常见[4]。肝豆状核变性是单基因缺陷常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，以肝细胞损害、脑退行性病变和角膜边缘铜盐沉着环、急性血管内溶血、肾脏损伤等为主要临床特征。该病临床表现复杂多样，如不典型病例、轻型病例、合并其他疾病致继发铜沉积，致诊断难度大。但其又为少数可治疗性遗传病之一，若能早诊早治，可提高患者的疾病缓解率并有助于改善其生活质量和预后。目前肝移植已成为遗传性代谢性肝病有效的治疗手段之一，该病在儿童肝移植中占比为15%~25%[5]。此外，近期有研究显示基于遗传的基因治疗策略有望成为肝移植的替代治疗方案[6]。
获得性代谢性肝病是指其发病机制非遗传性代谢通路异常，而是后天获得的或因各种生活方式改变导致代谢异常引起的肝脏病变。主要分为ALD和非酒精性肝病，分述如下。
一、ALD
我国《酒精性肝病防治指南（2018更新版）》将ALD定义为由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、肝纤维化和肝硬化[7]。
关于ALD的酒精摄入阈值标准，我国指南定义为有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周内有大量饮酒史，折合酒精量>80g/d[7]。其酒精摄入阈值与美国胃肠病学院（ACG）和欧洲肝病学会（EASL）指南不同，ACG指南建议酒精摄入量男性>42g/d或女性>28 g/d超过5年[8]；EASL指南建议长期酒精摄入男性>30 g/d或女性>20 g/d[9]。ALD的治疗原则是戒酒和营养支持，减轻ALD的严重程度，改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。针对其治疗药物，除2018年更新的ALD指南中提及的糖皮质激素、美他多辛、S-腺苷蛋氨酸和保肝药物之外，国内外也进行了许多新的探索。如针对免疫细胞的研究显示，与标准治疗相比，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合标准治疗可安全有效地改善重症AH患者的肝功能，提高90 d生存率[10]。另有研究发现，重症AH患者体内黏膜相关恒定T细胞（MAIT）数量减少，可能会导致患者的细菌感染风险增加，提示MAIT有可能成为治疗ALD的一个新靶点[11]。此外，磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂也可作为ALD的治疗靶点，PDE-4主要通过降低体内氧化和内质网应激反应从而减轻酒精诱导的脂肪变和肝损伤[12]。除药物治疗外，重症ALD患者可考虑肝移植。一项回顾性研究显示，重症AH患者若在戒酒前6个月及早接受肝移植，其术后1年和3年的总生存率可分别高达94%和84%[13]。
二、非酒精性肝病
非酒精性肝病通常又称为NAFLD，是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（non-alcoholic hepatic steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）[14]。
目前，NAFLD已成为全球最常见的慢性肝脏疾病[15]。因其患病率高，起病隐匿，最终可进展为HCC[16]，故临床上应对其自然史引起重视。近年，Estes等[16]采用中国、美国等8个国家现有的成人肥胖和2型糖尿病（T2DM）患病率数据构建了马尔可夫统计模型（Markov Model），旨在预测未来NAFLD和NASH的疾病负担状况。结果发现，若未来肥胖和T2DM发病率不变，2016—2030年期间NAFLD总数将略有增长，中国NAFLD增长率可能最高；与此同时，NASH患病率将增加15%~56%，而从NASH进展为HCC则成为当前和未来巨大的挑战[17]。此外，由于人口增加和老龄化，NAFLD相关晚期肝病和肝病死亡率将增加1倍以上[16]。到2030年，NAFLD相关失代偿期肝硬化、HCC和肝病死亡人数将分别增加168%、137%和178%[18]。未来十余年，NAFLD特别是NASH患病率将会进一步增加。
（一）NAFLD的诊断与评估
NAFLD的诊断需要有弥漫性肝细胞脂肪变的影像学或组织学证据，并要排除酒精滥用等导致肝脂肪变等其他病因。由于缺乏特异性症状和体征，患者多因偶然发现血清丙氨酸转氨酶（ALT）和谷氨酰转移酶（GGT）增高或影像学检查显示弥漫性脂肪肝而被疑诊为NAFLD[14]。NAFLD不同阶段的评估均涵盖有创和无创诊断技术。肝活检是区分该类患者脂肪变、NASH、肝纤维化及肝硬化的金标准，但因其属有创方法，并不适合作为NAFLD筛查和疗效评估的首选方法[19-20]。另外，NAFLD患者还需判断有无代谢和心血管危险因素及并发症、有无肝脏炎症损伤以及是否合并其他原因的肝病[14]。
1. 非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）：我国2018年NAFLD指南推荐B超作为脂肪肝影像学诊断的首选方法。受控衰减参数（CAP）是脂肪肝定量评估的替代工具[20]。有研究显示，当肝脂肪变>30%，B超准确性高；若肝脂肪变<30%，则其敏感性变差，需要通过CAP和其他影像学技术辅助诊断[19]。同时，CAP与B超相比更容易出现高估肝脂肪变程度的情况，而当体质指数（BMI）>30 kg/m2、皮肤至肝包膜距离>25 mm或CAP四分位间距（IQR）≥40 dB/m时，CAP诊断脂肪肝的准确性下降[14]。目前，CAP区分不同程度肝脂肪变的诊断阈值及其动态变化的临床意义仍未明确。我国学者研究发现[21]，CAP诊断轻度、中度、重度NAFLD的最佳诊断界值（cut-off值）分别是244、272、272 dB/m，提示CAP对NAFLD的分级诊断有较好的应用价值，可准确定量评估疾病程度，能有效区分轻度和中度以上NAFLD，但对中度和重度NAFLD区分能力有限。CT和磁共振成像（MRI）检查诊断脂肪肝的准确性不优于B超，主要用于弥漫性脂肪肝伴有正常肝岛及局灶性脂肪肝与肝脏占位性病变的鉴别诊断[14]。磁共振波谱分析（MRS）能够检出5%以上的肝脂肪变，准确性很高，缺点是花费高和难以普及[19]。此外，血清学指标的回归方程模型脂肪肝指数（FLI）和NAFLD肝脏脂肪评分能预测≥60%的肝脂肪变，但无法提供肝组织学信息。SteatoTest®能预测80%的脂肪变，但其敏感性不高（38.4%）[22-23]。
2. NASH：NASH是单纯性脂肪肝进展至肝硬化和HCC的中间阶段且难以自行康复，在NAFLD患者中识别10%~30%的NASH更具临床意义，但现有的影像学和实验室检查等无创方法尚不能准确诊断NASH。因此，我国指南仍推荐采用肝活组织检查明确诊断NASH，尤其是合并代谢综合征、T2DM、血清氨基酸转移酶和（或）人细胞角蛋白18（CK-18）持续增高的NASH高危人群[14]。欧洲脂肪肝协作组提出的纤维化评分系统（SAF）和美国NASH临床研究协作网推荐的NAFLD活动性积分（NAS）均能区分NASH严重程度，但前者多用于临床诊断与评估，而后者多用于临床研究。前者较后者更能提高病理医师诊断NASH的一致性，并减少观察者之间的误差[24-26]。此外，多参数磁共振技术检测的肝脏炎症和纤维化评分（LIF）>1.4（敏感性91%、特异性52%）可用于诊断NASH，其诊断准确度高，但应用尚不广泛，未来还需进一步验证[19]。
3. 肝纤维化：肝纤维化是唯一能准确预测肝脏不良结局的肝脏病理学改变，在NAFLD患者中诊断显著肝纤维化和肝硬化对预后判断的价值大于区分单纯性脂肪肝与NASH[14]。肝活检是诊断NAFLD肝纤维化/肝硬化的金标准，此外，越来越多的研究关注无创诊断方法[19,22,27]，包括直接血清学标志物、脂肪肝预测模型和影像学检查。当前，针对NAFLD的血清生物学标志物研究已然成为热点。天冬氨酸转氨酶（AST）/ALT、Ⅲ型前胶原氨基末端肽、Pro-C3水平、纤维化血清学检测（FibroTest）、APRI评分（AST与血小板比值指数）、增强肝纤维化（ELF）评分等直接血清学标志物均可预测进展期肝纤维化。在脂肪肝预测模型中，当NAFLD肝纤维化评分>0.676、FIB-4指数>2.67或ELF≥10.51时均能预测进展期肝纤维化且应用广泛，但若上述评分处于中间值范围，诊断效能不佳。对于年龄<35岁的患者，采用NAFLD肝纤维化评分和FIB-4诊断并不准确。在影像学检查中，当基于FibroScan的瞬时弹性成像（TE）>7.6 kPa时能预测进展期肝纤维化，>13 kPa时能预测肝硬化，若该数值处于中间值范围则诊断效能不佳，同时肥胖亦可能成为诊断不准确的影响因素。此外，声辐射力脉冲成像（ARFI）和多参数磁共振技术可用于区分肝纤维化。
4. NAFLD与代谢综合征及心血管风险评估：NAFLD是一种多系统受累的代谢性疾病，与肥胖、T2DM、脑血管疾病（CVD）、血脂异常等作为代谢综合征的组分，互为因果，相互影响[15]。代谢紊乱不但与T2DM和心血管疾病高发密切相关，而且参与NAFLD的发生和发展[28]。因此，NAFLD诊断一旦确定，患者代谢紊乱状况也需进行评估，包括常规测定BMI、腰围、血压、血糖、血脂谱等以评估代谢综合征和各个组分[24]。而NAFLD在引发肝脏胰岛素抵抗的基础上，通过分泌炎症因子和多种肝细胞因子促进全身胰岛素抵抗和β细胞功能损伤，即NAFLD可被认为是T2DM发病的始动环节[29]。NAFLD患者CVD发病风险随着其向NASH、肝纤维化进展而增高，即使有效控制代谢综合征组分及其他传统危险因素，该类患者冠心病的发病率仍显著增加；NASH患者肝脏移植术后CVD风险仍持续存在并成为影响患者长期预后的重要因素[28,30]。疑似NAFLD患者需要全面评估人体学指标和血清糖脂代谢指标及其变化。李强等[31]研究指出NAFLD是CVD发生发展的独立危险因素，而CVD又是该类患者的主要死亡原因。鉴于心血管事件是影响其预后的主要因素，所有NAFLD患者都应进行心血管事件风险评估，如心电图和（或）颈动脉内膜中层厚度（IMT）等检查，有条件者还可测定C反应蛋白（CRP）和其他相关的脂肪因子。另外，还可结合年龄、吸烟史、动脉粥样硬化和心脑血管病变家族史以及代谢综合征各组分情况，采用Framingham危险评分系统对NAFLD患者的心血管风险进行全面评估[24]。
（二）NAFLD治疗对策
NAFLD治疗的首要目标为减肥和改善胰岛素抵抗，预防和治疗代谢综合征、T2DM及其相关并发症，从而减轻疾病负担、改善患者生活质量并延长寿命；次要目标为减少肝脏脂肪沉积，避免因“附加打击”而导致NASH和慢加急性肝功能衰竭；对于NASH和脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、HCC及其并发症的发生[14]。
1. 生活方式干预：减少体重和腰围是预防和治疗NAFLD及其合并症最为重要的治疗措施。建议通过健康饮食和加强锻炼的生活方式教育纠正不良行为。研究表明，与饮食不健康和营养不良的受试者相比，食用富含维生素D、B1、B2、B12、B3和锌的受试者NAFLD风险较低[32]。另有研究显示，肠道微生物的代谢产物由蛋白水解到糖发酵，能增加远端结肠中膳食纤维的利用率和短链脂肪酸（SCFAs）的形成，从而减少有害的蛋白水解产物，可能为预防和（或）治疗代谢性疾病提供一种新的饮食策略[33]。一项随机对照试验证明，与对照组比较，有氧运动组及抗阻运动组干预后均可见到Vaspin降低及鸢尾素（Irisin）水平升高，且两种脂肪因子的变化在抗阻运动组更为显著，差异均有统计学意义（均P<0.05）[34]。提示运动是治疗代谢相关疾病的有效手段，抗阻运动和有氧运动二者联合在临床实践中更加合理有效，抗阻运动作为一种相对安全的运动形式同样可有效用于改善NAFLD患者的代谢状态。
2. 减肥手术：又称代谢手术，对于重度肥胖症患者，生活方式干预的效果通常并不理想。为此，对于肝活组织检查证实为NASH的肥胖患者，在生活方式干预失败后可考虑减肥手术。减肥手术的效果显著且持久，同时还有助于减少脂肪肝的发生和改善肝功能[35]。然而，减肥手术对肝纤维化的改善有限，甚至有减肥术后5年肝纤维化进展的报道[36]。目前，手术减肥已不仅仅局限于成年人，一项多中心前瞻性研究显示[37]，重度肥胖的青少年（年龄≤19岁，BMI≥35 kg/m2）在实施减肥手术3年后其平均体重可下降26%，肥胖相关合并症如血脂异常、胰岛素抵抗及高血压也明显改善。
3. 药物治疗：合并心血管和糖尿病患者：NAFLD通常合并高血压、糖尿病和高脂血症，需要在改变患者生活方式的基础上给予药物治疗，将其心血管和糖尿病并发症的风险最小化。翁建平团队Yan等[38]研究显示，利拉鲁肽和西格列汀联合二甲双胍治疗方案可有效降低合并NAFLD的2型糖尿病患者肝内脂肪量，显著优于甘精胰岛素联合二甲双胍方案。此外还发现，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗方案可降低体重和腰围，改善空腹、餐后血糖以及调节炎症因子，但胃肠道反应等不良反应发生率略高。
NASH和（或）合并不同程度肝纤维化的NAFLD患者：NASH的治疗目标是脂肪性肝炎和纤维化程度都能得到显著改善，至少要达到减轻肝纤维化而脂肪性肝炎不加剧，或NASH缓解而纤维化程度不加重[14]。高度疑似NASH或未行肝活组织检查处于进展期肝纤维化的NAFLD患者，也可考虑应用保肝药物治疗，但其最佳疗程目前尚未明确。研究显示，吡格列酮、维生素E、法尼酯X受体激动剂奥贝胆酸、双重过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α/δ激动剂Elafibranor（GFT505）、细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂Selonsertib、Cenicriviroc、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂（如利拉鲁肽）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂对NASH治疗有效[19]，但仍缺乏设计较好的大型临床随机对照试验和组织学证据。至今，尚无一种药物得到美国食品药品监督管理局（FDA）的批准用于治疗NASH。但不少有前景的治疗药物正在积极研发中，如已经进入临床Ⅲ期试验的Elafibranor、Selonsertib等[39]，期待此类药物能尽早研发成功并用于临床，惠及更多患者。
随着生活方式的改变和社交活动的增加，高脂饮食合并饮酒的情况并不少见，尤其是在酒文化源远流长的中国。因此，ALD和NAFLD合并存在的患者日趋增多，肥胖与酒精在肝病发生发展中不再是两个孤立或独立的危险因素[40]。近年有研究发现，酒精性肝硬化患者通常合并超重或肥胖（75.3%）及代谢综合征（53%）[41]。此外，肥胖和饮酒是HCC的重要危险因素，肥胖合并慢性饮酒可使HCC发生风险增加7倍，而合并肝纤维化的NAFLD 患者即使少量饮酒也会增加HCC发生[42]。目前，如何量化区分ALD 与NAFLD是临床诊疗的热点和难点。来自美国梅奥医学中心（Mayo Clinic）的研究提示[43]，ALD 与NAFLD 指数（ANI）有助于区分ALD 与NAFLD。近期研究显示[44]，ALD组ANI显著高于NAFLD组（7.11±5.77比－3.09±3.89，P<0.001），当临界值为－0.22时，其诊断ALD的敏感性、特异性和受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为87.1%、92.5%和0.934（95%CI：0.879~0.969）。因此，对于临床上难以区分的ALD 与NAFLD，建议先使用ANI 指数进行鉴别诊断；若仍难区分，建议同时戒酒和减肥。目前，亟需设计严谨的临床试验来探讨酒精和肥胖在脂肪性肝病进展中的作用，以及戒酒和减肥的健康获益。
总之，由于代谢因素导致的肝病患者正在不断增加，临床诊治工作中需高度重视酒精摄入、高热量高脂饮食、运动减少、精神压力等可逆性（可预防性）因素导致的肝脏疾病。虽然目前治疗ALD和NAFLD尚无有效的上市药物，但较多有应用前景的药物正在积极研发中。正因如此，应加强对代谢性疾病的预防和早期治疗，普及高危人群代谢性肝病的相关知识教育，贯彻预防为主的理念。对已发病个体的诊断和治疗，建议建立专门的团队或诊疗单元，以提高医疗质量，让更多的患者获益。
利益冲突 作者声明不存在利益冲突
参 考 文 献
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