前言
「PCCM疑难病例讨论」直播在广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院进行。本次病例讨论由叶枫教授主持，李征途博士进行病例汇报。在病例讨论中除了各位PCCM学员发表各自的见解外，我们也能聆听到来自广州呼吸健康研究院各位大咖，如李时悦，周承志，张清玲，刘春丽，程璘令，卓超等教授，广医一院的影像学专家曾庆思主任，微生物学专家苏丹虹主任，病理学家顾莹莹主任，药学专家蒙晓主任的精彩分享。
该患者的主要临床症状为咳嗽、咳血丝痰伴发热，肺部影像学表现为右下肺实变团块影，在治疗过程中病灶一度吸收好转，但随后又再次增大。在这种情况下，我们该如何厘清诊断思路、做出诊断和鉴别诊断？本病例主要目标在于培养PCCM学员的临床诊断思维，除了线下的学员外，也吸引了2.57万人次的线上读者。
患者，刘XX ，男，35岁，办公室职员，广东梅州人，2018年6月入院。
主诉：反复咳嗽、咳痰，伴发热7月余。
第一阶段现病史：患者7月余前劳累后出现咳嗽、咳痰，阵发性咳嗽，无昼夜规律，白痰为主，偶咳血丝痰，伴发热，最高体温39.0℃，无畏寒，寒战。于当地医院就诊，胸部CT检查示双肺多发斑片状渗出及实变影，气管镜检查示气道慢性炎症，BALF病原学检查阴性。诊断「肺部感染」，予「莫西沙星」抗感染治疗后热退，建议行右肺病灶活检，但病人拒绝并出院。出院后患者在家服用中药治疗。
2018-03-03复查胸部CT，提示右肺病灶较前略有增多，遂于当地结防所就诊，考虑「继发性肺结核」可能，予「HRZE」抗结核治疗1个月。患者自觉咳嗽、咳痰无改善，仍间断发热，复查胸部CT提示病灶较前无吸收。2018-5至广州某三甲医院就诊，查血T-SPOT（-），行气管镜提示慢性炎症改变，肺泡灌洗液（BALF）的X-Pert（-），新型隐球菌荚膜多糖抗原（ ），考虑诊断肺隐球菌病，予氟康唑 400mg 治疗。1个月后，至我院门诊就诊，复查胸部CT提示病灶无明显变化，为进一步诊治收住我科。患者起病以来，精神、胃纳、睡眠可，大小便如常，体重下降约7kg。
既往史：患者自幼乙肝病毒携带，平素口服护肝药物及维生素；先天性马蹄肾，肾功能良好。否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史。
个人史：否认烟酒嗜好；无食生鱼史。
过敏史：否认药物食物过敏史。
婚育史：已婚，配偶体健，育有1子。
入院查体：体温38.3℃，脉搏102次/分，呼吸18次/分，血压121/78mmHg。发育正常，营养中等，呼吸平顺。皮肤粘膜无黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸节律对称，叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音粗，右下肺可闻及湿啰音。心界不大，心率102次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹平，软，未及包块，无压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及肠鸣音存在。生理反射存在，病理反射未引出。
外院辅助检查：2017-12-8当地医院：血常规：WBC 5.5X109/L (4-10), NEU% 69.1% (40-70), NEU 3.8 X109/L (1.8-8), LYMPH 0.7X109/L (0.9-5.2), MONO 1.0 X109/L (0.16-1.0), HGB 153g/L (120-160), PLT 180 X109/L (100-400)。C反应蛋白：8.29 mg/L；肝功能：ALT 103 U/L，AST 52U/L；血癌胚抗原（CEA）：3.08ng/ml；血T-SPOT：阴性；痰抗酸杆菌涂片：阴性；痰培养：未见细菌和真菌生长。
2018-5广州某三甲医院：肺泡灌洗液新型隐球菌荚膜多糖抗原（ ）；X-Pert：未检测到结核分枝杆菌。
外院胸部影像学（CT）：
病例特点总结
青壮年男性，慢性病程；咳嗽、咳血丝痰伴发热为主要症状；既往有「先天性马蹄肾」，「乙型肝炎病毒携带」病史；体查：体温：38.3℃，听诊双肺呼吸音粗，右下肺可闻及吸气相湿啰音；外院检查提示：淋巴细胞降低，单核细胞升高；C反应蛋白升高；转氨酶升高；新型隐球菌荚膜多糖抗原阳性；T-Spot和X-Pert阴性；外院胸部CT提示炎性病变；外院曾予抗感染，抗结核治疗1月，抗隐球菌治疗1月，效果欠佳。
入院初步诊断
1、肺隐球菌病；2、肺结核；3、非结核分枝杆菌肺病；4、肺癌；5、机化性肺炎
入院后完善相关检测
血常规：WBC 6.98X109/L, NEU% 51.5%, NEU 3.6X109/L, LYMPH 0.7X109/L (0.9-5.2), MONO 1.0 X109/L (0.16-1.0), HGB 153g/L (120-160), PLT 180 X109/L (100-400)。
尿常规和大便常规未见异常。
肝功八项，血气分析，CX3生化八项，心梗鉴别六项，凝血功能，肾功能等未见异常。
血传播八项 ：乙肝表面抗原(化学发光法) 20.31IU/mL；HBV-DNA 3.62X103 IU/mL；HIV阴性。
血沉 12mm/h。
肺肿瘤五项：神经元特异性烯醇化酶 16.81 ng/mL，癌胚抗原 2.53 ng/mL，糖类抗原125 21.42 U/mL，糖类抗原153 10.43 U/mL，非小C肺癌相关抗原 2.19 ng/mL。
风湿三项：阴性；抗核抗体普十一项：阴性；血管炎五项：阴性；抗心磷脂抗体：阴性。
免疫八项：免疫球蛋白G、补体C3，C4正常。
TBNK检测: T淋巴细胞百分比(CD3 ) 77.1 %，辅助T细胞(Th)(CD3 CD4 ) 31.6 %，抑制T细胞(Ts)(CD3 CD8 ) 36.1 %，辅助T细胞/抑制T细胞（Th/Ts) 0.88 %，B淋巴细胞百分比(CD3-CD19 ) 15.3 %，自然杀伤细胞百分比(CD3-CD16 CD56 ) 7.3 %。
结核与非结核分枝杆菌感染相关指标：5UPPD 皮试：阴性；痰结核菌涂片：阴性；痰结核分枝杆菌核酸检测（TB-DNA）：阴性；痰结核分枝杆菌快速分子鉴定（ X-pert ）：阴性；血结核感染T细胞检测（免疫斑点法）(T-spot)：抗原A(ESAT-6)孔 0.00 个，抗原B(CFP-10)孔 0.00 个；痰分枝杆菌菌种鉴定（DNA微阵列芯片法）：阴性。
细菌感染相关指标：PCT：<0.05ng/mL；C反应蛋白 2.25 mg/dL；细菌涂片阴性；痰细菌培养阴性。
真菌感染指标：血真菌1-3-β-D-葡聚糖定量检测（G试验）：<10 pg/mL；血半乳甘露聚糖检测（GM试验）：0.351 ug/L；血隐球菌抗原>100.0 ug/L（≥8.0 ug/L 为阳性）；痰涂片：未见真菌；真菌培养：阴性。
我院胸部CT（2018-6-6）
纤维支气管镜检查：
气道腔内未见异常
予超声小探头伸入右下叶背段支气管未探及明显超声实性低回声区，于此行活检及刷检。
支气管肺泡灌洗检查结果：
•细菌涂片二项阴性
•TB-DNA阴性；肺泡灌洗液X-pert阴性；刷检找抗酸菌均阴性
•曲霉菌抗原（GM试验）检测阴性
•隐球菌抗原：11.389ug/L
•一般细菌培养，结核培养阴性
•真菌培养：新生隐球菌（药敏结果：对氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶敏感）
苏丹虹教授就隐球菌培养的技术进行解说
肺组织病理结果：
（右下叶背段）送检肺组织，肺泡腔内见少许组织细胞渗出，部分间质增宽，个别淋巴细胞浸润，碳尘沉着，局灶可见一些组织细胞聚集，组织改变为肺间质性炎症，未见肉芽肿及肿瘤。
免疫组化结果：CK（上皮 ），LCA(CD45)（-），CD163（组织细胞 ）；
特殊染色结果：AB（-），抗酸（-），PAS（-），GMS（-）。
腰椎穿刺及脑脊液检测结果：
腰穿的脑脊液压力：108mmH2O
留取脑脊液完善相关检查：
•脑脊液常规检查：颜色 无色，凝块 无，透明度 清晰，潘氏试验 阴性，红细胞 87*10^6/L，白细胞 1*10^6/L
•脑脊液生化：脑脊液蛋白定量 0.24 g/L，脑脊液氯化物 135.8 ↑ mmol/L，脑脊液糖 4.07 mmol/L
•脑脊液隐球菌抗原 3.389ug/L（ELISA；>10ug/L），胶体金：阴性
•脑脊液隐球菌墨汁染色
•脑脊液真菌培养：阴性
最终诊断
1、肺隐球菌病
2、先天性马蹄肾
3、慢性乙型病毒性肝炎
治疗方案：
1、氟康唑 400mg qd
2、乙肝病毒的抗病毒治疗：恩替卡韦
3、定期随诊
第二阶段定期随访：患者无发热，治疗初期咳嗽、咳痰症状好转。但治疗过程中，曾出现咯血，5-10ml不等，暗红色。2019年2月起发现肾积水，继而尿酸升高，肾功能不全，使用「别嘌醇」，1个月后发现白细胞为0.9×109/L，予停用，使用升白片治疗2月，自述白细胞回复正常。2019-4出现咳嗽、咳痰加剧再次入院。
血隐球菌抗原监测：
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日期 |
2018-6 |
18-10 |
2019-1 |
19-3 |
19-4 |
19-5 |
|
血隐球菌抗原 |
>100 |
31.109 |
8.154 |
7.182 |
<3.2 |
4.832 |
判断标准≥8.0 ug/L 为阳性；<5.0为阴性；5.0-8.0建议临床观察
胸部CT的变化情况：
本病例的疑问：为什么患者在血隐球菌抗原下降的过程中，出现临床症状和影像学改善不理想？
结合患者的病情和文献的报道，我们推测有以下的原因：
1、氟康唑耐药
2、免疫重建炎症反应
3、隐球菌合并肺癌
4、非感染性疾病（肺癌？血管炎？机化性肺炎？）
5、混合感染（隐球菌合并其他特殊病原体）
同时完善相关检测：
血常规：WBC 3.97X109/L, NEU% 55.7%, NEU 2.2X109/L, LYMPH% 35.3%, MONO% 7.7%, HGB 139g/L, PLT 182 X109/L。
尿常规和大便常规未见异常。
肺肿瘤五项：神经元特异性烯醇化酶 16.54 ↑ ng/mL，癌胚抗原 2.52 ng/mL，糖类抗原125 20.53 U/mL，糖类抗原153 11.51 U/mL，非小C肺癌相关抗原 2.06 ng/mL。
血管炎指标：血管炎五项 阴性；抗心磷脂抗体 阴性。
结缔组织病指标：免疫八项，风湿三项，抗核抗体谱十一项 均为阴性。
免疫八项：免疫球蛋白G、补体C3，C4正常。
T淋巴细胞亚群及绝对计数: T淋巴细胞百分比(CD3 ) 78.7 %，辅助T细胞(Th)(CD3 CD4 ) 29.8%，抑制T细胞(Ts)(CD3 CD8 ) 29.3%，辅助T细胞/抑制T细胞（Th/Ts) 0.76%；T淋巴细胞百分比(CD3 ) 计数 1687 个/UL，辅助T细胞(Th)(CD3 CD4 )计数 638 个/UL，抑制T细胞(Ts)(CD3 CD8 ) 计数843 个/UL。
结核与非结核分枝杆菌感染相关指标：痰结核菌涂片：阴性；痰结核分枝杆菌核酸检测（TB-DNA）：阴性；痰结核分枝杆菌快速分子鉴定（ X-pert ）：阴性；血结核感染T细胞检测（免疫斑点法）(T-spot): 阴性；痰分枝杆菌菌种鉴定（DNA微阵列芯片法）：阴性
细菌感染相关指标：PCT：<0.05ng/mL；细菌涂片阴性；痰细菌培养阴性。
真菌感染指标：血G试验：阴性；血曲霉菌抗原检测：0.457 ug/L（>0.85 ug/L 为阳性）；血隐球菌抗原：<3.2 ug/L；痰真菌涂片：阴性；痰真菌培养 阴性。
专家解疑一、是隐球菌耐药吗？
主持人叶枫 教授：在临床上确实存在隐球菌初始就耐药的现象，但这个病例早期BALF培养提示该隐球菌对氟康唑是敏感的，因此把氟康唑作为第一选择。在抗细菌治疗过程中，存在耐药交替的情况。同样地，在某些抗真菌治疗中，比如曲霉菌的长期治疗中也有类似现象，然而在隐球菌治疗中是否有这种情况，还需要更多研究证实，下面也请卓超教授谈谈。
卓超 教授：
首先，细菌耐药和真菌耐药评估有所不同，细菌治疗失败我们往往会考虑耐药并且后面往往得到证实，但真菌耐药的概率低得多，尤其是隐球菌对唑类耐药，目前报告极少。真菌耐药存在所谓90/60法则，就是说，体外敏感，体内90%有效，体外耐药，体内仍然有60%是有效的。其次，考虑真菌耐药，首先要排除3个因素：①宿主免疫功能；②合并其他感染或者基础疾病；③所用药物剂量是否足够；在考虑排除这三个因素后，再考虑耐药。目前国内所有针对隐球菌的监测（如China Scan和CHINET）均显示，隐球菌对氟康唑的敏感性几乎是99%，国外的数据未必能套用于国内。此外，要看这个患者是否再分离到隐球菌，以及后面分离到的隐球菌耐药表现跟初始分离的菌株是否一致。隐球菌还有一个特别的地方，表面上耐药不多见，但存在异质性耐药，这是它危害最大的一个地方，隐球菌异质性耐药株的毒力比普通菌株更强。所谓异质性耐药，就是治疗过程中，在药物的压力下转为耐药，但拿到体外常规的条件培养MIC又恢复到敏感状态，这个要鉴别也很简单，在培养基里面加一点氟康唑立刻就表现出来了。
二、是免疫重建炎症反应吗？
主持人叶枫 教授：该患者如何鉴别免疫重建综合征。
程璘令 教授：
首先这个患者是一个明确的肺隐球菌病，且治疗过程中出现肺部情况加重，需鉴别免疫重建综合征。免疫重建综合征最早是在HIV免疫抑制患者身上发现，在抗逆转录治疗过程中，随着患者免疫系统恢复，肺部反而出现症状加重。后来发现在真菌里面，比如隐球菌、PCP、曲霉，还有结核中也发现存在免疫重建综合征，尤其是隐球菌肺炎。隐球菌感染后容易出现继发免疫抑制，表现为Th1细胞减少，随着抗菌治疗起效，免疫重建过程出现肺部免疫损伤，表现为肺部症状及影像学加重，病理特征表现主要为Th1改变的肉芽肿性损伤。要想明确免疫重建综合征的诊断，首先要排除原发感染的加重或者是新发感染，同时病理出现Th1改变的肉芽肿性损伤。这个病人前期使用抗隐球菌治疗后，病灶一度改善吸收，后期才出现症状加重，病理也未见特征表现，免疫重叠综合征可能性不大。
三、是隐球菌合并肺癌吗？
主持人叶枫 教授：近年来，感染合并肺癌及隐球菌合并肺癌时有报道，请肿瘤专家发言。
周承志 教授：
隐球菌合并肺癌，最常见的情况是，肺癌治疗过程中合并隐球菌感染，在肿瘤化疗或其他治疗过程中，免疫力下降，容易合并隐球菌感染。第二种情况是，两个同时出现，常见于外科，早期发现多怀疑原发的肺癌，活检中发现是隐球菌合并肺癌，这种需要鉴别，可能其中一些病灶并不是肺癌而是单纯的隐球菌，是可以通过药物根治的。第三种情况就是与该患者类似的，隐球菌的治疗过程较长，中间病情反复，可能合并发生了肺癌。该患者仅NSE稍微偏高，且检验结果时高时低，肿瘤可能性不大，就算有，也是低度恶性的，考虑感染可能性大。
四、是隐球菌合并血管炎吗？
主持人叶枫 教授：感染可诱发或继发血管炎，如何考虑。
张清玲 教授：
疾病诊断过程中，除了横向评估是否符合标准，纵向观察病情变化同样重要。该患者隐球菌感染诊断明确。临床上部分在风湿科初始诊断血管炎的患者，治疗过程中加重或反复，后面发现是病原体感染模拟了血管炎的表现。血管炎分原发型与继发型血管炎，继发血管炎就是指所谓「模拟血管炎」，指继发于感染、肿瘤、其他结缔组织病的血管炎。发热、CRP及血沉升高等血管炎表现，亦可见于发热。该患者影像学以单侧肺受累为主，病理及其他风湿免疫检查均不符合血管炎典型表现，暂不考虑血管炎。但是临床上还有免疫指标阴性的血管炎，最近在研究中发现，某些EGPA患者，通过免疫荧光法、ELISA在血中均检测不到ANCA，但在呼吸道局部痰液的增敏ANCA检测阳性。此外，任何疾病都是环境和个体基因相互作用的结果，免疫系统现有临床指标并不能够全面评估患者免疫状态，该患者TBNK、免疫球蛋白、白细胞基本正常，但发生了隐球菌感染，不排除存在免疫功能障碍，比如巨噬细胞功能异常等，但这些目前不做常规评估。
刘春丽 教授：
很多感染可诱发血管炎，如葡萄球菌、链球菌、结核、真菌、病毒均有诸多报道。在血管炎的诊断中，感染诱发的血管炎也是首先要排除的，一般感染诱发的血管炎，随着感染控制血管炎也相应好转。该患者除了少量咯血外，未见全身其他部位血管炎表现，肺部亦为单一病灶，结合对治疗的反应，不太考虑血管炎。
五、是合并其他特殊病原体感染吗？
再次行纤维支气管镜检查：
•气道腔内未见异常；小探头引导下右下肺基底段灌洗和活检；
•肺泡灌洗液GM试验<0.25ug/L；肺泡灌洗液隐球菌抗原：8.701ug/L；
•肺泡灌洗液TB-DNA阴性；X-pert阴性；刷检找抗酸菌均阴性；
•细菌和真菌培养阴性
肺组织病理：
顾莹莹 教授解读：
右下肺基底段的活检，见大量淋巴细胞浸润，夹杂浆细胞，但未见明确中性粒细胞，考虑慢性炎症性细胞浸润，可见多个边界清楚的肉芽肿性病灶及多核巨细胞，小血管上未见明确血管炎改变，肉芽肿病灶未见坏死表现，以类上皮细胞为主，散在多核巨细胞，周围未见纤维组织包裹，要考虑鉴别感染与非感染性肉芽肿。该患者背景可见炎症细胞浸润，首先考虑感染，但抗酸及六胺银染色均为阴性。隐球菌可导致肉芽肿性改变，但往往比较散在，以多核巨细胞为主，多核巨细胞内常可见吞噬隐球菌孢子，该患者肉芽肿比较紧密。结节病不会出现坏死，周围可见纤维母细胞包裹，背景淋巴细胞不多，亦不会出现咯血症状，大多数患者为体检发现，影像学可见纵隔及双肺淋巴结改变，该患者不符合。患者肺泡腔未见机化，肺组织未见肿瘤及血管炎改变，整体看考虑感染可能性大，重点排查分枝杆菌，增值性结核可见肉芽肿性改变，但往往可见朗格汉斯细胞，该患者以多核巨细胞为主，考虑非结核分枝杆菌感染可能性大。
如何进行临床诊断和鉴别诊断，疑惑重重，目前的检查结果未能明确诊断，因此行进一步检查：CT引导下经皮肺穿刺肺组织活检：
肺组织mNGS检测：少量烟曲霉（序列数：4条）
肺组织病理：
肺组织病理：组织改变为慢性支气管炎伴曲霉感染。
肾功能检测：BUN：8.9 mmol/L，肌酐：164 umol/L，肌酐清除率：44 ml/min
修正诊断
肺曲霉病
慢性肾功能不全
先天性马蹄肾
CKD2期
慢性乙型病毒性肝炎
蒙晓药师解说肾功能不全患者用药的注意事项，及抗真菌药物选择的原则。特别提到伏立康唑片剂的口服不受肾功能的限制。
治疗方案的制定：
•伏立康唑口服200mg q12h
•予以护肝对症治疗
•定期监控血药浓度、肾功能情况
伏立康唑血药浓度监测：
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日期 |
2019-6 |
19-8 |
19-10 |
2020-5 |
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伏立康唑血药浓度 （ug/mL） |
0.75 |
2.14 |
1.23 |
1.34 |
判断标准：>0.5 ug/mL达标
治疗后随访（胸部CT）：
2021-2（停药7个月后）复查胸部CT：
本病例的诊治体会：
1、疾病明确诊断并给予针对性治疗后，需要动态随访；治疗过程病灶先小后大，要注意警惕其他病原体的感染。
2、合适的组织病理活检方式可提高临床诊断的能力。
专家点评李静 教授（广东省人民医院呼吸与危重症医学科科主任）：
这个病例一波三折，治疗过程中病情出现反复，用了气管镜、经皮肺穿、mNGS多种检查方法，对如何判读结果做了很全面的剖析，各位相关科室专家和PCCM学员的分析也很到位，是一个很好的榜样，相信对PCCM学员会有所收获。
赵子文 教授（广州市第一人民医院呼吸与危重症医学科科主任）：
PCCM关键培训学员的临床思维。该患者年轻、肺部结节，鉴别诊断的思路是最关键的地方，通过放射、呼吸介入的方法最终明确诊断。一般认为，肺部孤立结节，不是肺癌就是结核，好像很简单，实际上，年轻人中下肺的结节，这几年常见到为免疫正常宿主的肺部真菌感染，例如隐球菌。隐球菌的诊断有点曲折，隐球菌病灶一般在外周，与肺癌有所不同，取标本比较困难。通过纤支镜超声探头可以取到一部分，偏远的外周可以用经皮肺穿刺，在这个患者身上提示我们还有一种方法就是BALF送mNGS，这3种方法可以互相补充。
田东波 教授（清远市人民医院呼吸与危重症医学科科主任）：
这个病例有一个应该反思的地方，第一次支气管镜超声探头未见病灶，仍然做了取样，出来的BALF隐球菌阳性并做了治疗，当时CT最大病灶在右下肺基底段，但我们取的是背段，而且是超声探头下未见阴影，如果当时就针对右下肺基底段取样说不定能更早明确诊断。第二个，当时该患者在基层医院常规抗感染后阴影及症状未改善，就做了一个月的抗结核治疗，后续也没有结核的证据，诊断性抗痨的指征或许需要再慎重一点，特别是在基层医院。
李时悦 教授（广州呼吸健康研究院 副院长）
该病例主要针对PCCM学员，主要意义在于临床思维培养。头尾部分并不难理解，但中间部分，在初始治疗有效后，病情再次加重时如何鉴别是关键。一开始我们未必能明确，但在治疗过程中密切跟进病情变化，不断完善相关检查，动态观察以及综合分析是临床医生最有力的工具。现在各专业发展迅速，除了自己专业，要跟其他相关学科多沟通，比如病理，肉芽肿改变的解读，从表面上看报告并不能得到明确提示，但跟病理专家沟通后可以得到更多的信息。今晚PCCM学员发言积极，学员发言提到病人依从性，这也是一个关键，往往是造成病人失败的原因，值得我们临床注意。具体在病情上，也提示我们，真菌是目前感染的重点之一，尤其是南方地区多见，也是一个难点。
本文完
直播导演：刘迪；
今日头条排版：大奔
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