西地兰和地高辛如何替换（用了200多年的地高辛）

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地高辛是被美国 FDA 确认能有效治疗慢性心力衰竭的正性肌力药，但时至今日，心衰的治疗已经从“强心、利尿、扩血管”转向神经内分泌治疗和逆转心室重构，疗效评估也已从缓解症状转为降低远期死亡率，地高辛在心衰患者中的应用在逐渐减少，而在房颤患者中，它的地位也受到β-受体阻断剂和钙离子拮抗剂的挑战和取代，但地高辛以其应用广泛、价格低廉仍是临床上的一线用药，那么用好地高辛时需要了解哪些知识呢？以下几点需要我们重点掌握。

1、正性肌力作用：地高辛可选择性地与心肌细胞膜Na -K -ATP 酶结合而抑制该酶活性，使心肌细胞膜内外Na -K 主动偶联转运受损，心肌细胞内Na 浓度升高，从而使Na -Ca² 交换趋于活跃，使细胞浆和肌浆网内Ca² 增多，心肌兴奋时，Ca² 释放增多，从而增加心肌收缩力。

2、负性频率作用：由于其正性肌力作用，使衰竭心脏心输出量增加，血流动力学状态改善，消除交感神经张力的反射性增高，并增强迷走神经张力，因而减慢心率。此外，小剂量地高辛可提高窦房结对迷走神经冲动的敏感性，可增强其减慢心率作用。大剂量（通常接近中毒量）则可直接抑制窦房结、房室结和希氏束而出现窦性心动过缓和不同程度的房室传导阻滞。

3、心脏电生理作用：通过对心肌电活动的直接作用和对迷走神经的间接作用，降低窦房结自律性，提高普肯野氏纤维自律性；另外地高辛可减慢房室结传导速度，延长其有效不应期，导致房室结隐匿性传导增加，从而减慢心房纤颤或心房扑动的心室率。

地高辛的作用机制主要是抑制Na -K -ATP酶，由于这个作用靶点在心肌细胞和支配心脏的迷走神经均有分布，所以地高辛会对心脏产生多重效应，包括血流动力学和电生理这两大方面。

首先我们看一下血流动力学方面，地高辛主要通过抑制心肌细胞膜Na -K -ATP酶，使心肌细胞内Na 水平升高，促进Na -Ca² 交换，提高细胞内Ca² 水平，增加心肌收缩力，也就是正性肌力。

其次在电生理方面，地高辛可以同样抑制迷走神经传入纤维Na -K -ATP酶，增加迷走神经张力，从而降低窦房结的自律性，减慢房室传导速度，延长有效不应期，即负性频率、负性传导。

从地高辛的作用机制，我们可以容易推测出地高辛的适用证大体包括心力衰竭和室上性心动过速（主要指快速性房颤），确实指南对地高辛的推荐也多集中于心衰和快速性房颤这两大领域。

• 心力衰竭方面：指南认为在应用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体抑制剂/脑啡肽酶抑制剂（ACEI/ARB/ARNI）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂后仍持续有症状的射血分数降低心力衰竭患者中可以考虑应用地高辛（Ⅱa，B），见图1。

图1：2016年欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐心衰治疗流程

• 房颤方面：指南认为地高辛可以用于房颤患者心室率控制（I，B），见图2。

图2：2016年ESC指南推荐房颤心室率管理流程

知道了适应证，我们接下来最需要了解的就是它的对立面，即禁忌证。地高辛的禁忌证主要包括：

1.预激综合征伴心房颤动或扑动者。

2.伴窦房传导阻滞、二度或三度房室传导阻滞又无起搏器保护者。

3.肥厚型梗阻性心肌病、单纯的重度二尖瓣狭窄伴窦性心律者。

4.室性心动过速、心室颤动者。

5.急性心肌梗死后患者，特别是有进行性心肌缺血者，应慎用或不用地高辛。

临床怎么用？

在选定了合适的人群，接着就是要了解其应用方法。其常规剂量是0.125~0.25 mg/d，老年、肾功能减低或低体重患者可减量至0.125 mg，隔日一次。同时在使用中应监测地高辛血药浓度，建议维持在0.5-0.9 μg/L。

在选择地高辛给药方案时，一定要考虑影响地高辛血药浓度的影响因素（例如，体重、年龄、肾功能、合并用药），因为地高辛的治疗窗很窄，中毒剂量仅略高于治疗剂量。

一张表，搞懂地高辛配伍！

地高辛与多种药物之间存在相互作用，同时地高辛的治疗窗又特别窄，因此在联合用药时需格外注意。与地高辛存在相互作用的药物可见表1。

表1：与地高辛存在相互作用的药物列表

地高辛中毒怎么办？

最后不得不说的就是地高辛的不良反应。地高辛不良反应可累及多个器官系统，临床症状多种多样，主要可以分为心脏表现和非心脏表现：

• 心脏表现：主要是心脏电生理特点的改变，包括冲动形成和传导异常，其中最常见的是室性早搏，而快速性房性心律失常伴有传导阻滞是其特征性改变。

• 非心脏表现：主要包括胃肠道症状（恶心、呕吐等）和神经精神症状（视觉异常、定向力障碍）等。

通常而言这些中毒症状在地高辛血药浓度＞2.0 μg/L时出现，但是实际上地高辛血药浓度与地高辛中毒之间并无必然联系，在血药浓度较低时仍然可能出现中毒症状，尤其是在合并低钾血症、低镁血症或甲状腺功能低下的患者中。

因此，在应用地高辛中，我们不仅仅需要监测血药浓度，更需要关注患者相应的临床表现，以期提前发现其不良反应。

地高辛在临床实践中应用已有长期的历史和丰富的经验，我们仍相信地高辛若能被合理使用，依然应该是心力衰竭和房颤治疗的重要药物之一。

参考文献：

[1]Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener HC, Heidbuchel H, Hendriks J et al: 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology 2016, 18(11):1609-1678.

[2]Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, Falk V, Gonzalez-Juanatey JR, Harjola VP, Jankowska EA et al: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European journal of heart failure 2016, 18(8):891-975.

[3]Whayne TF, Jr.: Clinical Use of Digitalis: A State of the Art Review. American journal of cardiovascular drugs : drugs, devices, and other interventions 2018, 18(6):427-440.

本文首发：医学界心血管频道

本文作者：人间世

责任编辑：袁雪晴 章丽

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