药物、电解质紊乱、心动过缓等因素均可导致获得性长QT综合征（LQTS）及尖端扭转型室性心动过速（TdP），其中药物因素最常见。2010年美国心脏协会/美国心脏病学会基金会（AHA/ACCF）颁布了《院内TdP防治的科学声明》（以下简称2010版声明），着重阐述了药物获得性LQTS伴TdP的防治。
2010版科学声明的目的和意义在于以下方面。
① 药物引发的获得性LQTS伴TdP有潜在致死风险；
② 尽管总体发生率低，但与院外服用同一种药物的患者相比，院内患者TdP发生率相对较高；
③ TdP发生时有特征性心电图表现及预警性心电图改变，即TdP有特殊而容易被识别的上游心律；
④ 重视监测QT/QTc，注意各种易患因素和促发条件，通过各种防范措施减少院内TdP发作，从而降低院内心脏骤停恶性事件发生率。
追根溯源：“TdP”由来
图1. 世界第一幅尖端扭转型室速（TdP）心电图。
1966年，法国著名心脏病学家Dessertenne首先描述并命名了TdP。
他报告的首例患者为80岁女性，有间歇性、完全性房室阻滞伴反复晕厥史，既往医生常用房室阻滞伴缓慢心室率解释其晕厥发作的原因，但经过仔细的临床观察与心电资料的记录，Dessertenne证实TdP才是导致晕厥的“元凶”（图1）。
此后，Dessertenne以“TdP”为题发表了重要文章，开启了心律失常领域的新篇章。为了解释自己的观点，Dessertenne手握梳子一端，以对侧端为长轴将其旋转，“尖端扭转”这一术语应运而生。
最初，他推测患者心脏内同时存在两个节律点，交替发放快速心室激动，经折返机制形成这一特殊类型的心律失常，并被一系列动物试验结果所证实。
数年后，Dessertenne对TdP进行深入研究[与心室颤动（室颤）的鉴别方法，以及TdP的诱发条件、恶化为室颤的原因、发生机制和疗法等]，均未能对QT间期延长的作用进行评价。
理念延伸：TdP定义
TdP属于一种特殊的多形性室速，大多数TdP发生于先天性或获得性LQTS患者，故有学者主张，TdP特指那些伴QT间期延长的多形性室速，而单纯多形性室速并不伴QT间期延长。EL-sherif 则认为，TdP可专用于LQTS患者，但并非每例LQTS患者均伴典型TdP形态的多形性室速，而这种典型的心电图表现也能见于无QT间期延长的患者，例如Brugada综合征和儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）患者。
2010版声明指出，TdP也可用于描述QT间期不延长的多形性室速，但最好用于描述QT间期明显延长（>500 ms）的T-U波畸形的多形性室速，因为这类室速的发生机制和治疗方法与众不同。
推陈出新：QT间期延长标准
传统观点认为，QTc≥440 ms是原发性或获得性QT间期延长的诊断标准，但国际注册资料表明，有6％~8％QTc＜440 ms的长QT家族成员也会发生晕厥或心脏骤停。
2010版声明指出，QTc间期超过第99百分位点即为延长，LQTS的诊断标准更新为QTc＞470 ms（男性）和＞480 ms（女性），QTc＞500 ms（男女不限）即为高度异常，并由此确定了停用延长QT间期药物的QTc标准。
事实上，在2006年美国心脏病学会（ACC）/AHA发布的室性心动过速（室速）治疗指南中，对药物获得性LQTS患者停药的做法已被定为Ⅰ类指征、C级证据，但尚未能明确立即停药的QTc间期值标准。2010版声明规定，应用某种延长QT间期的药物后，当QTc＞500 ms或QTc相对延长＞60 ms时，尤其是TdP预警性心电图出现时，应立即停药。
分类细化：TdP发生率
药物引发院内获得性LQTS伴TdP的发生率无法精确测定，当患者发生心脏骤停而无心电监测时，甚至无法明确恶化为室颤时的上游心律。心脏骤停后的心肌缺血和缺氧可能延长QT间期，而细胞外高钾可缩短QT间期。因此即使患者心脏骤停后心电图确实表现有长QT间期，也无法确诊为获得性LQTS所致的TdP。
2010版声明就TdP发生率明确了以下问题。
抗心律失常药物致TdP发生率 临床试验或新药申请资料显示，同时阻断钠和钾通道或单纯阻断钾通道而延长QT间期的药物，引发TdP的概率为1％~10％。
非抗心律失常药物致TdP发生率 非抗心律失常药物也有致TdP作用，但发生率低于抗心律失常药物。
发生率与剂量相关 除奎尼丁外，所有延长QT间期的药物引发TdP的风险均随着剂量加大或血药浓度升高而增加。奎尼丁作为一种强效的钾通道（Ikr）阻滞剂，其引发TdP的几率与药物剂量无关，即使血药浓度较低也能延长动作电位时程。奎尼丁引发的TdP多见于小剂量用药，而大剂量奎尼丁可产生钠通道阻滞作用，抵消或减弱动作电位时程延长的作用，使TdP发生率降低，这可能是目前临床上口服大剂量奎尼丁用于防治Brugada综合征患者发生室颤的机制。
Ikr阻滞剂更易引发TdP 临床报告显示，Ikr阻滞剂易引发TdP，因为Ikr在心肌的中层（M细胞）更多见，且M细胞复极相对缓慢，当药物选择性延长Ikr时，可能进一步延长M细胞的复极，致使Tp-Te间期延长，以及跨室壁复极离散度增加和心室相对不应期延长，进而造成电的异步性加大，TdP发生率相应升高（图2）。
图2. 正常时，不同层心肌之间的跨室壁复极差程度较轻，Ikr阻滞剂加大该差值，使QTc延长，从而易发生TdP。
特别关注：三种药物
以下三种抗心律失常药物在临床实践中值得特别关注。
普鲁卡因胺：经肝脏代谢后产生的乙酰普卡胺具有Ikr阻滞作用，能引起TdP。
维拉帕米：一种较强的Ikr阻滞剂，但几乎不引起TdP，因该药还是一种较强的L型钙通道阻滞剂，可减少钙离子内流，使动作电位延长幅度降低。
胺碘酮：长期服用可显著延长QT间期，却很少引起TdP。与其他Ikr选择性阻滞剂不同，胺碘酮能同时阻断钾通道（Ikr和Iks），从而均匀延长三层心肌细胞的不应期和动作电位，虽然用药后QT也延长，但跨室壁复极的离散度并不增加。此外，胺碘酮还能阻滞晚钠电流。
深层揭示：潜在机制
遗传易感性
遗传易感性是指患者本身存在致病基因或普通的基因多态性。
先天性LQTS是一种离子通道病，约2/3的患者（LQT1和LQT2）有钾通道基因的功能丧失（KCNQ1和KCNH2），使动作电位3相复极缓慢，造成QT间期及动作电位延长。基于该机制，适时早搏和早后除极能促发TdP。此外，约5％~10％的患者（LQT3）存在编码的钠通道功能异常（SCN5A），可能引起晚钠电流增强，破坏动作电位2相的平衡，使动作电位时程延长，从而形成TdP的发生基础。
上述LQTS的2个编码钾通道和1个编码钠通道的基因突变占总数的75％，是LQT1、LQT2和LQT3的致病基础。另有5％的LQTS患者存在其他基因突变，其余20％基因检测结果为阴性。在孤立性药物获得性LQTS患者中，上述3个易感基因突变占10％~15％，而在抗心律失常药物诱发的TdP患者中， 5％~20％存在亚临床型先天性LQTS。
细胞学机制
犬心室肌楔形组织块研究表明，在正常情况下，各层心室肌的复极顺序为心外膜、心内膜和中层M细胞，但跨室壁复极的差异较小。当患者存在易感基因突变或药物选择性延长某层心肌细胞（常是M细胞）复极时，导致QT间期延长和跨室壁复极离散度增大，是形成TdP的基础。心室肌细胞复极的异常延长易形成早后除极，其引发的室早将成为TdP的触发因素。此外，心电图上的长间期常可升高早后除极幅度，使其更易达到除极阈值而形成室性早搏。
电生理机制
EL-sherif研究表明，触发TdP的激动常源于心内膜的触发灶，进而引发折返的旋转波。单螺旋波又可分裂成两个同步的螺旋波，而分裂的开始或终止均与右室前壁或左室前壁与室间隔之间存在的功能性阻滞有关，这两个分裂的螺旋波分别激动右室和左室，从而形成周期性变化的TdP独特心电图图形。
来源：朱晓晓心电资讯.
