导语：冷凝集素病（CAD）的2个主要表现是冷诱发性症状(如肢端发绀、网状青斑或雷诺现象)和AIHA，伴有血管外溶血，且针对补体的Coombs试验呈阳性。溶血可以为轻度代偿性，也可为重度贫血而需要输血。许多原发性CAD患者年龄在60岁以上。
一、冷凝集素病的临床表现
1、寒冷诱发性症状(例如肢端发绀与雷诺现象)
在CAD患者中，肢端寒冷诱发性症状极为常见，生活在寒冷地区(如斯堪的纳维亚半岛)的患者中90%以上有此表现。这些症状可能轻微，也可能严重到致残，包括以下表现：肢端发绀(指尖、脚趾、鼻和耳等肢端区域的皮肤呈深紫色至灰色)、网状青斑(皮肤上的一种红蓝色或紫罗兰色斑片状血管网纹，压之可变白）、雷诺现象(手指/脚趾皮肤界限明显的颜色改变)、严重病例有皮肤溃疡甚至坏死、吞咽冷的食物或液体时疼痛或不适。
2、血管外溶血
溶血(血管外)常见于CAD。严重程度从无贫血的代偿性溶血到需要输血的重度溶血性贫血。一些患者有慢性代偿性溶血性贫血，可因低温或炎症反应促进溶血而出现较严重的贫血发作。暴露于低温环境可能会诱发溶血，一项病例报告报道了1名白天在户外工作且患有CAD的修路工有明确的季节性溶血。
发热或其他急性疾病也可能会加剧溶血发作，例如一项为期1年的前瞻性研究报道了1例患者总体健康状况良好，但在1年的观察期内多次发生溶血，溶血与感冒、肺炎和髋部骨折有关。一项纳入15例慢性CAD患者的研究发现，5例(1/3)患者在发热过程中出现溶血。更大型病例系列研究显示患者的中位血红蛋白水平为9-10g/dL，一些患者处于正常范围，而另一些则低至4.5g/dL。
患者可能会出现贫血症状，常与贫血的严重程度和发生速度成正比。这些表现可能包括：劳力性呼吸困难、静息时呼吸困难、不同程度的乏力，以及高动力状态的体征和症状。部分患者可能出现溶血相关的黄疸或轻度脾肿大。
二、冷凝集素介导的AIHA患者存在哪种基础疾病，取决于患者年龄和评估范围
大多数此类患者很可能存在低级别(癌前)淋巴细胞增生性疾病，所以才产生了单克隆冷凝集素。尽管有报道在实体肿瘤患者中发现冷凝集素，但这可能只是偶然的发现，不存在因果关系。
一些病例系列研究阐明了淋巴系统(B细胞或浆细胞)恶性肿瘤的类型和发生率。例如：2006年的一项病例系列研究纳入了78例持续存在凝集素的患者(平均年龄˃60岁)，约65%的患者存在相关的淋巴系统恶性肿瘤]。
2013年的一项病例系列研究纳入了89例CAD患者(中位年龄65岁)，约78%的患者存在淋巴系统疾病：意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)–42例(47%)、其他非霍奇金B细胞淋巴瘤–8例(9%)、非特指的淋巴细胞增殖性疾病–8例(9%)、CLL–4例(4%)。
更早期的病例系列研究也有类似发现。根据后续研究，这些病例大多数将被归入“CAD相关淋巴细胞增生性疾病”。只要冷凝集素是恶性增殖的结果，其血浆浓度就可作为肿瘤标志物。这种抗体可能会在适当治疗后消失，并随着肿瘤的复发而再次出现。
三、冷凝集素病患者应该积极接受治疗，输血性治疗与利妥昔单抗的应用，皆对病情有缓解作用
1、贫血的治疗
有输血指征时可以而且应该输血。部分患者的病情轻微，可能只需要在感染引发或冬季出现重度溶血时输血。不同于温抗体型AIHA，输血前检测和交叉配血时不会受到自身抗体的干扰，但输血部门要警惕冷凝集素的存在并避免冷却患者的标本。
输血前应适当加温血液(及同时应用的溶液)，通常使用血液加温器将温度升高到体温水平。应注意不要将血液加热到40℃以上，因为这样会导致热溶血。应注意为患者保暖，特别是接受输血的肢体。
2、减少抗体生成的治疗
利妥昔单抗可以单独使用，也可以联合其他药物。我们通常会权衡毒性反应和疾病严重程度造成的其他负担，再个体化决定是否加用第2种药物。利妥昔单抗 苯达莫司汀治疗的缓解率高，经常能完全缓解，且疗效持续数年。但联合治疗的毒性可能大于利妥昔单抗单药治疗，从而限制了在虚弱患者中的应用。利妥昔单抗 氟达拉滨的毒性更大，应仅限于部分患者的三线治疗。
利妥昔单抗 苯达莫司汀，鉴于观察性研究显示利妥昔单抗 苯达莫司汀治疗有较高且持久的缓解率，我们对于慢性原发性CAD患者通常首选该联合治疗。第1日应用利妥昔单抗375mg/m2，第1-2日各应用1次苯达莫司汀90mg/m2，28日为一个周期，共4周期。如下文所述，我们通常给予4个周期的治疗。
值得注意的是，苯达莫司汀 利妥昔单抗治疗WM非常有效，WM是最常与CAD相关的淋巴系统恶性肿瘤之一。2例WM老年患者在多个疗程的其他药物治疗CAD无效后，采用这种联合方案得到有效治疗。
结语：冷凝集素病会诱发其他一系列疾病。年轻患者更可能存在基础感染或自身免疫性疾病，而老年人(如60岁以上)则更可能伴有淋巴系统(B细胞或浆细胞)恶性肿瘤，例如非霍奇金淋巴瘤或WM。也有相当多的患者虽有单克隆冷凝集素，但没有淋巴瘤。
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