当常见病不断被攻克，其研发赛道变得尤为拥挤时，多发性硬化（MS）罕见病市场正暗潮涌动。
罕见病又称为“孤儿病”，根据世界卫生组织的定义，是指患病人数占总人口的0.65%～1%这些发病率极低的疾病，而多发性硬化——一种中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病，多见于中青年，目前全球患者超过200万人，国内患者预计达3万人，在2018年被正式纳入中国《第一批罕见病目录》。
实际上，科研的本质就是探索未知，也正因此，从业者大多认为从最早的化学制药到生物制药，再到现在最前沿的细胞基因治疗，谁先占据罕见病，就可能引领未来的发展方向。
“近几年，细胞基因治疗在各种人类疾病中表现出长足进步，尤其是在抗体细胞越来越受重视的情况下，开展抗原特异性CD4 调节性T细胞注射治疗多发性硬化的临床前研究项目有很大的前景。”北京安贞医院刘广志主任（北京神经科学学会推荐专家）说。
刘广志
北京安贞医院主任医师
据悉，刘广志团队已经利用sCD40L激活的B细胞在体外诱导扩增鼠髓鞘抗原MOG35-55特异性CD4 CD25 Treg，并首次将其注射治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠，观察和评估疗效及安全性。近日，刘广志主任受“2022北京脑科学国际学术大会”邀请，就其团队科研成果进行了一次深度对话。
#01
一个尚待被挖掘的金矿
除了引领医药未来外，多发性硬化罕见病市场同样也是一个尚待挖掘的金矿。
首先在回报上，多发性硬化作为终身疾病，患者不仅需要长久用药，医药付费也十分高昂。因此产品上市后，研发方能获得巨大的收益，以药物特立氟胺片为例，如果不报销，一盒就要7896元，一天一片，患者吃28天，平均就要 280元/天。
其次在全球多发性硬化症治疗市场上，预计从2022年到2030年，全球多发性硬化患者人数年以2.8%的年复合增长率增长，市场总规模达到280.9亿美元。这当然也吸引大药企参与多发性硬化的市场竞争，例如Biogen、诺华、罗氏、赛诺菲等龙头企业在多发性硬化药物市场占较大份额。
最后在研发情况上，截至2019年，多发性硬化疾病已上市药物28项、注册阶段14项、注册前阶段4项、临床III期24项。此外，在2021年，渤健旗下两款治疗多发性硬化新药在国内正式上市，开启我国多发性硬化治疗新时代。
虽然从整体来看，中国的多发性硬化医药市场还处在起步阶段，但政策利好趋势也带动了国内投资与研发热潮。
自2018年多发性硬化被正式纳入制定《第一批罕见病目录》以来，政策端的壁垒正在逐渐被攻破。特别是中国加入ICH后，各类标准基本与国际接轨，2020年5月，多发性硬化被纳入医保谈判。
这无疑是多发性硬化药物准入中国市场的巨大推动力，也正是在此积极的信号下，高价值多发性硬化用药正在释放市场潜力与加大吸引力。
#02
专攻特异性疗法，首见体外培养技术
2011年，“抗原特异性CD4 调节性T细胞注射治疗多发性硬化的临床前研究项目”正式开始，发展至今，刘广志团队的研发工作已经走过11个年头。
在这11个年的研究、观察与思考中，刘广志发现了问题，即市面上的多发性硬化治疗均为非特异性，且长期应用副作用较多。
基于此，团队开始从患者血液中提取初始T细胞，同时与患者的B细胞进行并列，经过细胞因子的一个一个的刺激后，发现CD4 调节性T细胞（Treg）在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）发病过程中的作用机制研究提示可能成为一个新的治疗应用靶点，随后又在多个动物实验中证实了CD4 调节性T细胞（Treg）可明显缓解MS动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）临床病情。
然而，团队并没有止步，在找到有效特异性疗法后，他们又开始思考如何让疗法更加高效?
总结过去多个研究经验，刘广志同样也发现多发性硬化患者存在调节性T细胞（Treg）免疫功能缺陷，针对这个难点，团队尝试利用体外培养法获取功能正常的 Treg。
这具体分为五个步骤：第一步是EAE模型鼠通过免疫磁珠获得B细胞，经sCD40L诱导激活；第二步是同法分选获得初始T细胞，与激活的B细胞共培养；第三步是利用流式分选术，分选获得CD4 CD25highCD127low的调节性T细胞；第四步是将分选的Treg细胞注射至EAE模型鼠（2×104/只），通过体重和评分，观察初步具有改善症状的效果；最后是获取外周血单个核细胞（PBMC），经免疫磁珠获取B细胞，经sCD40L激活获得抗原递呈功能，并获取CD4 初始T细胞，与激活的B细胞共培养。
大量实验的结果表明：经sCD40L激活的B细胞在体外诱导扩增鼠髓鞘抗原MOG35-55特异性CD4 CD25 Treg，并首次将其注射治疗EAE小鼠，观察和评估疗效及安全性均达标。
此外，为了进一步扩增了人髓鞘抗原MBP85-99特异性CD4 CD25 Treg，团队还建立人源化NSG鼠EAE模型，将该细胞注射至该模型中，观察评估疗效及安全性，并为下一步开展临床试验提供依据，进而为针对多发性硬化的特异性免疫调节临床治疗奠定基础。
刘广志透露，目前尚未见到体外诱导扩增MBP85-99抗原特异性CD4 CD25 Treg及将其用于治疗EAE的报道，也未见到多发性硬化类似干预研究报道。简而言之，体外培养技术是团队最亮眼的创新点。
#03
稳步研发就是一种转化
据悉，目前项目动物实验已经接近尾声。
在下一步计划中，团队还将展开对大动物（如猴）的研究，进行针对其EAE模型的Treg细胞注射，并观察其疗效及安全性。同时，作为国家干细胞临床研究机构之一，团队也准备开展Treg治疗MS患者的多中心临床试验，纳入MS患者30例，观察Treg细胞注射后的疗效及安全性，如可行则转化应用。
实际上，从小鼠实验到猴子实验再到申请临床审批及实验，每一步都需要大量资金的支持。刘广志表示，团队十分希望有一定研发背景的投资人加入并提供资金支持，一起推动研发工作。
“From bench to bedside”以治病救人为天职的刘广志同样致力于在临床上发现问题，再通过技术研究来解决问题，最后在病人的反馈中进行改良，如此循环，才能实现最终的转化，而在这一系列的过程中，刘广志始终坚持将研发工作始终摆在首要位置。
实际上，稳步研发是一种转化，但转化并不局限于研发。因此，作为科研工作者，刘广志还特别注重以下四点：
第一点是耐住寂寞，守得云开见月明，对待科研要有恒心有毅力；第二点是调整心态，经得起挫折，对科研卡脖子问题保持乐观心态并做好应对准备；第三点是科研不以论文为目的，在技术研究中一定要有发展的意识，让课题横向发展；第四点是有强烈的转化意识，有意识地将想法运用到临床之中。
关于2022北京脑科学国际学术大会
为促进中国神经科学的发展和国际交流，推动基础科研与临床转化、技术产出的结合，北京市科学技术协会和北京脑科学中心联合国内外脑科学与类脑研究机构共同打造“2022北京脑科学国际学术大会”。
本次大会包含1个主论坛和24个分论坛，其中，学术会议的主题涵盖了脑认知基本原理、类脑和脑机接口、儿童青少年脑智发育和神经科学前沿技术等当前脑科学与类脑研究的重点和热点方向。
除学术活动外，创新会场将举办神经科学基础研究前沿峰会暨“探索计划”第二期项目遴选和神经精神诊疗转化医学峰会暨创新成果展示，旨在推动医学科技成果转化工作的全面开展，促进产学研用的深度融合，打造首都特色创新资源。
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